乙肝新藥開發設計,胃腸肝病學期刊點評,研究組合順序是大方向

今年2月份,刊登於《Wiley Online Library》的《LIVER INTERNATIONAL》學術期刊論文討論了慢性乙肝藥物聯合使用的合理性和必要性。作為一名藥物化學科研人員,小番健康帶讀者學習一下,發表於威利資料庫《胃腸肝病學》的科研人員是怎樣看待聯合治療藥物開發的。

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如上圖於2020年2月20日發表於《LIVER INTERNATIONAL》,科研人員認為,慢性乙肝是導致肝硬化和肝癌的重要病因,而核苷類藥物(NAs)可以改變這種病因導致嚴重肝病發生風險。但NAs方案需長期維持抑制性治療,而目前功能性治癒主要指乙肝表面抗原消失,按照現有NAs藥物開發設計原理也比較少見到(表面抗原陰轉)。

縱觀全球多數乙肝開發新藥,主要圍繞如下幾個方向:可干擾乙肝病毒複製特定週期,也能夠作為宿主細胞靶向劑,抑制乙肝病毒複製,耗盡或滅活cccDNA,或作為免疫調節劑使用。主要透過協同機制來整合病毒轉錄的降低、病毒基因組轉錄損傷、cccDNA丟失或cccDNA轉錄的表觀遺傳調控改變、免疫調節或免疫刺激肝細胞更新(來自原期刊科研人員評述)。

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越來越多科學試驗表明,慢性乙肝藥物開發正朝著聯合治療方向進步。有許多核苷類藥物抑制試驗正處於進行當中,藥物聯合使用的試驗可以提供對生物學的乙肝病毒和干擾的免疫反應,簡而言之,藥物聯用試驗主要影響乙肝表面抗原而展開,按照現有乙肝在研和已上市藥物設計觀察,有限的臨床試驗資料說明,聯合治療是不可避免的。

乙肝表面抗原消失,是聯合治療藥物開發的基本終點,目前正被全球廣泛應用於人體臨床試驗階段。乙肝病毒複製的幾個步驟,都是潛在藥物靶點,也有許多藥物正在開發中,其中多數均指向乙肝表面抗原消失。組合和順序,是目前乙肝藥物開發提出的新概念,科研人員正在研究對慢性乙肝患者合適的藥物組合與先後順序,按照本篇《胃腸肝病學》所述:抗病毒藥物和免疫調節藥物試驗的目標群體以及不同階段慢性乙肝患者的適當治療順序可能有所不同。

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小番健康再介紹目前全球乙肝發展形勢。肝硬化和肝細胞癌(HCC)的重要病因,即世界範圍內的慢性乙型肝炎,在沒有肝硬化的前提下,乙肝病毒同樣可以導致肝癌發生,但全球多數證據表明,肝癌的直接基礎是肝硬化,乙肝是發生在肝硬化的機率有70%-90%(原文獻點評)。科研人員指出,透過正規使用核苷類藥物或聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)進行抗病毒治療適應症,包括慢性乙肝早期治療,都能夠防止其進展為肝硬化。

治癒乙肝需要新化合物出現,新化合物同樣應該符合對慢性乙肝患者的高效、有限和安全(來自《胃腸肝病學》評論)。《胃腸肝病學》題為我們需要新的組合來治療乙肝病毒感染嗎?英文文獻中指出,核苷類藥物抑制乙肝病毒複製,可以改變慢性乙肝患者發生肝癌風險,核苷類藥物規範使用後,能夠顯著降低慢性乙肝患者的肝癌風險,但不能消除肝癌發生。

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核苷類藥物從設計到開發階段,更需要慢性乙肝患者長期使用,雖然有一定比例可以實現停止服用效果。全球頂級期刊的肝病領域科研人員,較少的將核苷類藥物與實現有限療程、功能性治癒(即乙肝表面抗原消失),聯絡到一起。核苷類藥物藥物化學設計原理上,通常還無法徹底治癒慢性乙肝,重要原因是,核苷類藥物無法清除cccDNA,或整合病毒基因組。

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小番健康結語:以上關於慢性乙肝藥物開發和聯合使用大方向,來自威利資料庫《胃腸肝病學》全球頂級科研人員點評,即2020年2月20日刊登於《Wiley Online Library》的《LIVER INTERNATIONAL》上。論文題目(英譯):我們需要新的組合來治療乙肝病毒感染嗎?按照現有醫學條件,論文作者指出,還不太可能透過清除病毒和從宿主體內清除所有病毒基因產物,來實現完全消滅病毒治療。相信透過小番健康同行頂級科研人員點評,讀者能夠對乙肝有一個更為科學客觀的認識。

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