三輪問詢後又回意見落實函,益方生物科創板IPO“長路漫漫”

11月25日,資本邦瞭解到,益方生物科技(上海)股份有限公司(下稱“益方生物”)回覆上交所

科創板

稽核中心意見落實函。

三輪問詢後又回意見落實函,益方生物科創板IPO“長路漫漫”

圖片來源:上交所官網

在意見落實函中,2021年11月19日,國家藥品監督管理局藥品審評中心釋出《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》(以下簡稱“《臨床研發指導原則》”)。

上交所要求發行人結合《臨床研發指導原則》要求說明對於發行人主要產品管線研發過程的影響,是否導致發行人主要產品管線臨床試驗方案、研發推進、市場空間受到限制或造成不利影響。請根據實際情況完善招股書資訊披露。

益方生物回覆稱,2021年11月19日,國家藥品監督管理局藥品審評中心釋出《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》(以下簡稱“《臨床研發指導原則》”),鼓勵從“解決患者的需求”的角度出發,對抗腫瘤藥物的臨床試驗設計提出建議,以期指導申請人在研發過程中,落實以臨床價值為導向,以患者為核心的研發理念,從而促進抗腫瘤科學的有序開發。

《臨床研發指導原則》的具體內容分為“背景”,“以患者需求確定研發立題”和“體現患者需求的臨床試驗設計”三部分。在研發立題方面,《臨床研發指導原則》鼓勵申請人加強機制研究、提高精準化治療、關注治療需求的動態變化、不斷改善藥物的安全性、改善治療體驗和便利性。在臨床試驗設計方面,《臨床研發指導原則》分別從探索研究階段和關鍵研究階段提供了具體建議和要求。在探索研究階段,建議關注安全性風險,鼓勵於早期臨床階段選擇合適的劑量探索方式,鼓勵於概念驗證臨床階段精準定位目標人群、確定合理劑量、關注聯合用藥的合理性,同時關注研發決策的制定和特殊人群用藥相關問題;在關鍵研究階段,建議選擇合適的試驗設計、合適的對照藥物、合適的臨床終點及替代終點,並預設合理的中期分析。

發行人的產品管線有3個處於臨床試驗階段的核心產品,1個處於新藥上市申請(NDA)階段的對外授權產品,其中3個產品系腫瘤治療藥物,包括核心產品D-0502(口服SERD)、核心產品D-1553(KRASG12C抑制劑)和對外授權產品BPI-D0316(第三代EGFR抑制劑)。

結合《臨床研發指導原則》的出臺背景,並對照其對研發立題和臨床試驗設計的具體要求,發行人研發理念和臨床方案標準與《臨床研發指導原則》的精神相一致,研發立題和臨床試驗與《臨床研發指導原則》具體要求相符。

1、D-0502

(1)試驗方案

D-0502的註冊性III期臨床試驗中擬採取隨機對照試驗,對照藥的選擇是CDE認可的目標人群的標準治療,符合《臨床研發指導原則》中“選擇合適的試驗設計”的相關要求,並且整個方案近期已獲得CDE的批准。因此,《臨床研發指導原則》不會對D-0502的臨床試驗方案造成重大不利影響。

(2)研發推進

D-0502的臨床研發一直以CDE相關指導原則為導向,發行人已與CDE積極溝通,於2021年10月獲得CDE同意開展在ER陽性HER2陰性乳腺癌病人中與標準治療進行頭對頭的註冊性III期臨床試驗,目前正在進行III期臨床試驗的啟動準備階段,預計《臨床研發指導原則》不會對D-0502的研發推進造成重大不利影響。

(3)市場空間

在ER+/HER2-乳腺癌患者治療領域,氟維司群作為已獲批的SERD藥物具有良好的療效,但其注射給藥的方式給患者的長期使用帶來不便,臨床上對於口服SERD藥物具有較大的未滿足需求。相較於氟維司群的肌肉注射給藥方式,D-0502產品為口服制劑,符合《臨床研發指導原則》中“以患者需求為導向”相關要求,改善了患者的治療體驗和便利性。截至本回復報告出具日,全球尚未有口服SERD靶向藥獲批上市,發行人的臨床進展在全球或全國均處於領先地位。D-0502獲批上市後有望填補患者對口服SERD藥物的未滿足臨床需求,市場前景廣闊,因此預計《臨床研發指導原則》不會對D-0502的產品市場空間造成重大不利影響。

綜上所述,D-0502的設計以患者需求為導向,在臨床試驗方案、研發推進、註冊途徑等方面均符合《臨床研發指導原則》的規定及建議。因此,預計《臨床研發指導原則》不會對D-0502的研發造成重大不利影響,同時,D-0502獲批上市後有望填補患者對口服SERD藥物的未滿足臨床需求,市場前景廣闊,預計《臨床研發指導原則》不會對D-0502的產品市場空間造成重大不利影響。

2、D-1553

(1)試驗方案

根據《臨床研發指導原則》,原則上單臂試驗適用於治療嚴重危及生命且缺乏有效標準治療手段的難治疾病或罕見疾病,並在早期探索性研究中初步顯示突出療效的單藥治療。由於D-1553的適用患者人群為晚期危及生命的癌症患者,目前尚未存在同機製藥物的標準治療,屬於難治性疾病,且D-1553在早期探索性研究中顯示出優異的單藥療效,因此,D-1553擬透過開展單臂關鍵性II期臨床試驗,採用有條件批准上市的註冊路徑,確證性試驗將採用和目前的標準治療作為對照,符合《臨床研發指導原則》相關要求。

發行人將積極與CDE溝通,並根據《臨床研發指導原則》中對後續臨床試驗設計的具體要求選擇制訂合適的試驗設計方案,預計《臨床研發指導原則》不會對D-1553的臨床試驗方案造成重大不利影響。

(2)研發推進

D-1553的臨床研發一直以CDE相關指導原則為導向,在美國、澳大利亞、中國、韓國、中國臺灣等國家及地區啟動了國際多中心I/II期臨床試驗,目前進展良好,已進入II期試驗階段。D-1553預計可以滿足以單臂試驗進入關鍵性臨床試驗及以單臂試驗進行新藥上市申請的要求,未來在臨床設計中,發行人將根據《臨床研發指導原則》中對註冊性臨床試驗設計的具體要求選擇合適的試驗設計。預計《臨床研發指導原則》不會對D-1553的研發推進造成重大不利影響。

(3)市場空間

截至本回復報告出具日,國內尚未有KRASG12C抑制劑獲批,目前伴有KRASG12C突變的腫瘤患者尚無有效的靶向治療藥物,相關領域存在較大的未滿足臨床需求。由於KRAS靶點具有廣泛適用性突變存在於多種實體瘤型別(包括非小細胞肺癌、結直腸癌、胰腺癌等),預計D-1553獲批後,全球KRAS突變陽性藥物市場將快速增長。發行人的D-1553產品是國內首個自主研發並進入臨床試驗階段的KRASG12C抑制劑,上市後將填補上述未滿足臨床需求,市場前景廣闊,因此預計《臨床研發指導原則》不會對D-1553的產品市場空間造成重大不利影響。

綜上所述,D-1553的設計以患者需求為導向,在臨床試驗方案、研發推進、註冊途徑等方面均符合《臨床研發指導原則》的規定及建議,因此,預計《臨床研發指導原則》不會對D-1553的研發造成重大不利影響。同時,D-1553獲批上市後有望填補針對伴有KRASG12C突變腫瘤患者的未滿足臨床需求,市場前景廣闊,因此預計《臨床研發指導原則》不會對D-0502的產品市場空間造成重大不利影響。

(四)總結

綜上所述,發行人自成立以來即聚焦於腫瘤、代謝疾病等重大疾病領域,秉持以解決尚未滿足的臨床需求為理念。在藥物開發中始終與國際的標準和要求接軌,以患者需求為核心,採用了多種科學的研究工具指導藥物開發的各環節的高效推進,同時最大程度地保障受試者的療效權益和安全用藥需求。發行人在專案立項、臨床試驗設計等各個環節中遵循的理念方法和執行的標準均與《臨床研發指導原則》的精神高度一致,且在研發立題和早期臨床研究階段、關鍵臨床研究階段的試驗方案設計均與《臨床研發指導原則》的建議和要求相符。因此,《臨床研發指導原則》不會對發行人的主要產品管線臨床試驗方案、研發推進、市場空間等方面造成重大不利影響。

根據招股說明書,王耀林、江嶽恆、代星及其一致行動人張靈等四人2020年薪酬高達1891。83萬元,佔當年董監高薪酬總額的92。57%。

上交所要求發行人:(1)結合發行人的研發團隊背景、同行業可比公司情況,充分說明王耀林、江嶽恆、代星及其一致行動人張靈等四人薪酬較高的原因和合理性;(2)報告期內員工薪酬確定標準,薪酬變化履行的決策程式;(3)管理費用和研發費用中人員的劃分標準,董監高等相關人員薪酬的列支科目;(4)職工薪酬與現金流量表、資產負債表、利潤表中相關科目的勾稽關係。

益方生物回覆稱,發行人核心研發團隊均具有專業的醫藥學術背景,並具有主導或參與新藥成功上市的經驗。

與同行業可比公司董事、監事、高階管理人員及核心技術人員的薪酬資料可以看出,作為同時擔任核心研發職能以及核心管理職能的四位核心團隊成員,王耀林(YaolinWang)、江嶽恆(YuehengJiang)、代星(XingDai)和張靈(LingZhang)最近一年的薪酬水平(330。42萬元-660。09萬元)與上述科創板生物醫藥可比公司相比處於合理區間,不存在明顯高於可比公司核心團隊成員的情形。

新藥研發工作的技術門檻較高,技術研發需要理論基礎深厚且產業化經驗豐富的人才。同行業公司為提升自身的技術實力和競爭優勢,亦儲備了大量的高學歷的優秀人才。該類人才較為稀缺,因此在行業內整體薪酬水平較高。

如前所述,王耀林(YaolinWang)、江嶽恆(YuehengJiang)、代星(XingDai)和張靈(LingZhang)四人均畢業於國際知名醫藥生物領域高等學府,均具有專業的醫藥學術背景,平均擁有超過20年跨國製藥公司主持新藥研發和團隊管理的豐富經驗,均為新藥研發領域兼具國際創新視野與深刻行業洞察的高水平人才,因此其薪酬水平高於發行人其他董監高符合行業慣例。

結合上述四人的教育背景、從業年限、專業背景、任職益方生物前的主要工作經歷以及對發行人核心技術研發作出的貢獻程度,發行人核心團隊成員在其專業領域均具有突出科研能力和核心競爭力。綜上所述,發行人核心團隊成員王耀林(YaolinWang)、江嶽恆(YuehengJiang)、代星(XingDai)和張靈(LingZhang)的薪酬水平遠高於發行人其他董監高具有合理性。

報告期內,發行人設定了薪酬委員會對核心研發團隊的薪酬進行稽核,薪酬委員會主要由投資人委派代表(股份公司設立前)、獨立董事(股份公司設立後)等組成,核心研發團隊成員的薪酬均與年度工作目標達成情況掛鉤,經薪酬委員會稽核通過後發放;發行人董事、監事及高階管理人員的薪酬由董事會薪酬與考核委員會制訂董監高及核心技術人員的薪酬方案和計劃,並審查和考核董監高的履職情況,進行年度績效考評,提交股東大會或董事會審議。

發行人除董監高外其他員工的薪酬的確定分為新員工薪酬的確定以及在職員工薪酬調節兩部分:(1)對於新員工薪酬的確定,發行人會根據人力資源市場行情確定預算範圍,再透過釋出招聘資訊等方式尋找候選人。最終根據候選人的面試情況和職業背景,經由高管討論後確定其薪酬;(2)對於在職員工薪酬調整,人力資源部門及各部門負責人每年年末一起對該部門員工當年度的綜合工作績效進行評價,管理層以此為依據並結合市場行情確定各員工薪資的漲幅。

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