三陰乳癌:猛病用猛藥治

徐姐是我最近接診的一個患者,三陰性乳腺癌,來的時候病情比較重,淋巴結總共有26枚轉移。除此之外,我們還發現徐姐的鎖骨上窩淋巴結也出現了轉移,腫瘤跑到脖子來了。所幸的是腫瘤就此停住,全身檢查未發現遠處轉移。我們於是將其定義為區域性晚期乳腺癌,也就是意味著仍有被治癒的可能。2001年Brito報道伴有鎖骨上窩淋巴結單獨轉移的患者,經過積極治療後10年的總生存達31%,遠高於晚期乳腺癌。由此,2003年,AJCC重新修定了乳腺癌TNM分期,將鎖骨上窩淋巴結轉移修改為N3c,而不是將定義為遠處轉移(M)。但對於伴有鎖骨上窩淋巴結轉移的三陰癌,總體治療效果仍欠佳。為了更好地治療徐姐的疾病,我於是開始了日思夢想的生活,查閱資料,四處求教,總還是有點眉頭,希望對她有幫助。

三陰性乳腺癌惡性程度比較高,因為缺乏有效的內分泌藥物和靶向治療,只有靠化療。惡性程度高,復發的視窗期多在手術後兩年,兩年後復發機率相比其它型別乳癌變得更少。因為缺少更有效確切的藥物,如何避免三陰性乳癌早期復發?也就只能考驗化療的藝術了。在化療上做文章通常有兩種手段:一種就是減少化療間隔時間,二是增加化療藥物組合。現在將我查閱的資料寫出來,希望有幫助。

一、減少化療的間隔時間,也叫密集化療,就是將原間隔3周化療的方案改為2周或者1周。透過更密集的化療,像殲滅戰似的,不給腫瘤喘息機會,以圖更好地殺滅腫瘤。

2003年JCO發表了C9741的研究結果,2周的EC-T方案相比3周的EC-T的方案可以將乳腺癌無病生存率由75%提高到82%。2019年,國際著名的柳葉刀雜誌彙總了33篇研究,總共病例達4萬例,發現密集的化療方案相比普通方案能將乳腺癌10年的複發率由32。4%降低到28%,死亡率由21。3%降低到18。9%。這也就為何NCCN指南將密集的EC方案列為優選方案。

2015年JCO發表的E1199研究在三陰亞組分析中發現,單週的紫杉醇治療可以將10年乳癌無病生存由62。3%提高到69%。

因此,我們認為徐姐最好的化療方案便是ddEC-wP。前面4次化療,每兩週打;後面的化療,每週打,共12次。有人擔心徐姐能否承受得起這些化療,但無論是研究還是筆者的臨床實踐中,密集的方案並未明顯增加太多毒性。並且筆者在臨床實踐中觀察,許多化療患者即使在化療中多難受,而當化療結束後仍然生龍活虎。這時腫瘤的控制顯得更加關鍵,復發給患者的打擊比任何事情都嚴重。

二、第二種猛藥的方法便是增加或調整化療藥物,目前證據較多隻有鉑類和卡培他濱這兩個藥物。我們可以將這個策略理解為給戰場增加火炮彈藥,更好地殲滅腫瘤。

研究中,在常規化療的基礎上,加用鉑類化療藥,可以三陰乳癌的PCR率進一步提高。換句話講,增加個火藥,更有機會將腫瘤打沒。其中,GeparSixto研究加了鉑PCR由38%提高59%;CALGB 40603研究加了鉑PCR由41%提高54%,便是最有證據的兩個例子。這麼我們就有一半的機會在術前既把腫瘤打沒,這樣它的治療效果固然也能提高 。

但在2019年中國新輔助化療的專家共識中提及對BRCA1/2突變的三陰癌,更能從鉑類中獲益。可我查閱資料並無證據支援這個觀點,只有在晚期三陰乳癌才有證據。對鉑類能否改善早期三陰性乳癌的生存率,目前證據依然不足。以至於最新美國三大腫瘤學會的遺傳性乳腺癌指南中並不推薦將鉑類常規用於早期乳腺癌術後輔助和新輔助化療。最新的NCCN指南表達也更加中肯,它說:鉑類,有爭議,不應所有患者常規使用,但對部分患者可以考慮(例如需要獲得較好區域性控制者)。

確好是最後一點,我們還是期望給徐姐使用鉑類化療,主要因為她的病情較重,我們也希望有更多更好的藥物去控制腫瘤。按照這些研究,我們有一半的機會將徐姐的腫瘤完全打沒。如果真無法將其完全打沒,後續還可以透過卡培他濱進一步提高療效。2017年新英格蘭雜誌發表了著名的CREAT-X研究中,對於三陰癌之前化療未完全打消的患者,加用卡培他濱可以將其無病生存率由56。1%提高到69。8%,這提高幅度還是很可觀的。

其它藥物,殊如白蛋白紫杉醇,並不是非常理想。2019年JCO發表的GBG-69研究中,白蛋白紫杉醇可以進一步提高療效。但筆者既往使用過後,副作用實在太大,讓我現都有抗拒。再者,像一些免疫抑制劑PD-L1抑制劑阿特珠單抗,一效果證據不足,二毒性實在太高。筆者曾見過患者在省級大醫院注射完,出現雙下肢水腫而行走困難。我們雖然需要猛藥,但這些也實在過猛,有時再猛也要身體能經受得住才行。2020年JAMA發表研究對10枚淋巴結轉移的高風險人群,大幅度增加化療的劑量同時採用造血幹細胞移植,三陰乳癌20年的總生存是提高了15%,但是代價和毒性實在太大,目前我仍未看到在國內採用過此方案。

最後總結,按照目前的證據,我們給徐姐選擇的化療方案是ddEC-wPCb,後續繼續使用卡培他濱。除此之外,我們還會採取更積極的手術和放療,畢竟徐姐才40多歲,我們期望她的壽命能活著更長。但在這之前,她必須忍受各種煎熬,但是這些都是值得的。活下來才是硬道理。

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