複發性流產患者既往活產對外周血和子宮自然殺傷細胞的影響(上)

背景:

外周和子宮的自然殺傷細胞(pNK和uNK細胞)是建立和維持妊娠的關鍵細胞,在複發性流產(RM)患者中受到影響。原發性RM (pRM,既往無活產)和繼發性RM (sRM,既往有活產)患者的免疫危險因素不同。然而,到目前為止,研究人群主要由小亞群組成。因此,我們的目的是在一個大的,明確的研究人群中對pNK和uNK細胞進行前瞻性研究。

方法:

根據確定的危險因素以及pNK和uNK細胞的標準方案,共篩選575例RM患者(393例pRM, 182例sRM)。流式細胞術檢測非孕中期RM患者外周血CD45+CD3-CD56+CD16+ NK細胞水平,免疫組化檢測子宮CD56+ NK細胞水平。排除確定危險因素≥1的患者,發現特發性RM患者n = 248例(iRM, n = 167原發性iRM (ipRM), n = 81繼發性RM (isRM))。

結果:

pRM/ipRM vs sRM/isRM患者pNK細胞的絕對數量和百分比均高於sRM和isRM患者。只有isRM患者的uNK水平明顯高於ipRM患者。

結論:RM患者中pNK和uNK細胞的差異可l表明pRM和sRM之間的NK細胞募集可能存在差異,潛在的免疫功能障礙也存在差異。

由於NK細胞結果的分佈存在重疊,需要進一步以NK細胞功能為重點的研究,以明確RM患者存在明顯的免疫異常。在進一步評估特異性和敏感性之前,我們發現的臨床相關性應謹慎解釋。

複發性流產患者既往活產對外周血和子宮自然殺傷細胞的影響(上)

介紹

複發性流產(RM)可分為原發性和繼發性:

原發性RM (pRM)指未成功妊娠的患者,而繼發性RM (sRM)指在流產前至少有一個活產的患者。

儘管pRM和sRM患者在免疫調節和對白細胞免疫的應答性方面存在差異,但在RM中排除已確定的危險因素的標準化方案並沒有使這種臨床區別發生。由於只有一半的RM患者能夠得到靶向治療(大約50%的患者RM的病因不能被識別),我們需要重新思考我們的臨床分類。自然殺傷(NK)細胞屬於先天免疫系統,是RM的潛在危險因子,它們的特徵是表面標記物CD56的表達。

有兩種型別可以區分:外周NK細胞和子宮NK細胞(pNK和uNK細胞)。pNK細胞顯示出強大的細胞毒性活性,具有已知的抗病毒和抗腫瘤作用,並且在表型和功能上與uNK細胞不同。uNK細胞的細胞毒性較低,分泌的細胞因子和受體/基因表達不同,如殺傷細胞免疫球蛋白樣受體(KIR)、人類白細胞抗原- C (HLA-C)、HLA-E和HLA-G。

pNK和uNK細胞均具有免疫調節功能。

雖然一些研究分析NK細胞佔淋巴細胞總數的百分比,但其他研究報告的是絕對數字。由於在百分比和絕對數字上都有差異,因此建議對此進行分析。據報道,NK細胞的範圍變化很大,除了白血病或移植免疫學外,pNK細胞在臨床條件下通常不進行檢測。對於uNK細胞,參考文獻範圍主要有兩種不同的建議,即NK細胞分析的使用技術有所不同。

uNK細胞在滋養層侵襲和血管生成中發揮重要作用,約佔胎母介面免疫細胞的70%。NK細胞的改變如何幹擾成功懷孕的確切機制仍是一個有爭議的問題。對血管模型的體外研究表明,uNK細胞會導致血管平滑肌細胞的破壞,這可能導致螺旋動脈重構改變,並導致妊娠併發症,如RM。在動物模型中,缺乏uNK細胞的小鼠螺旋動脈重構受損,但透過移植供體骨髓(重建NK細胞)可恢復螺旋動脈重構。據報道,RM患者的外周血、子宮內膜和蛻膜中NK細胞水平發生改變。幾項研究都描述了RM患者中uNK細胞增加,儘管其他研究不支援這些發現。在RM患者中pNK細胞也有不一致的結果。Wang等人透過流式細胞術(FACS)分析85例RM患者和27例對照,未發現pNK細胞數量有顯著差異。相反,後來的一項研究顯示,RM患者(n = 104)的pNK細胞百分比顯著高於對照組(n = 33)。

一項回顧性研究發現RM患者(n = 210)的pNK細胞數量高於對照組(n = 45),而pRM患者(n = 145)和sRM患者(n = 65)的pNK細胞數量沒有明顯差異。在另一項研究中,pNK細胞在pRM中的比例和濃度高於sRM患者。與對照組相比,sRM患者的pNK細胞(絕對數量和百分比)較高,但無顯著性差異。在一個小研究組(pRM vs sRM: n = 11 vs n = 9)中,pRM與sRM中uNK細胞沒有顯著差異。

複發性流產患者既往活產對外周血和子宮自然殺傷細胞的影響(上)

最近,我們發現pRM患者中絕對的pNK細胞高於sRM患者,但與sRM患者相比,uNK細胞水平沒有差異。然而,由於樣本量有限,pRM為151例,sRM為85例,本研究對特發性RM (iRM)患者亞組的分析力度不足。

關於uNK細胞,我們發現iRM患者的uNK細胞水平高於生育對照組。雖然有幾項研究在pRM和sRM患者中提出了一種不同的免疫調節機制,但在排除了所有已確定的風險因素後,無法揭示pNK和uNK細胞的差異。

為了進一步描述特發性pRM (ipRM)和sRM (isRM)患者之間可能不同的免疫調節過程,我們在一項前瞻性研究中分析了定義明確的大佇列RM患者中的pNK和uNK細胞。

(上篇完)

翻譯文獻:

Toth B , Vomstein K , Togawa R , et al。 The impact of previous live births on peripheral and uterine natural killer cells in patients with recurrent miscarriage[J]。 Reproductive Biology and Endocrinology : RBE, 2019, 17。

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