西地那非療效不好,還有他達拉非和阿伐那非,換成誰更好?聽分析

近年來,在世界各國人口老齡化形勢愈演愈烈的背景下,世界衛生組織提出各國要全力打造“健康老齡化”的人類社會。而“健康老齡化”的宗旨,要求社會各界要重視中老年男性健康問題,特別是要對各類和慢性病、衰老相關的疾病,進行及時的干預和治療。而勃起功能障礙(ED)作為中老年男性最常見的健康問題之一,近年來受人口老齡化、慢性病和亞健康狀態的影響,其患病群體數量愈發高漲,因此及時的干預、治療就顯得非常重要。臨床上,勃起功能障礙(以下簡稱ED)的主要治療方式為藥物治療,PDE5抑制劑是首選的一類藥物,而西地那非就是目前臨床上,最常見的PDE5抑制劑之一。

西地那非療效不好,還有他達拉非和阿伐那非,換成誰更好?聽分析

西地那非是第一種PDE5抑制劑,作為代表藥物之一,目前面對哪些困難?

作為世界上第一種PDE5抑制劑,西地那非從上市、流通再到臨床運用,已經超過20年餘。大量的多中心、雙盲、平行、隨機安慰劑對照試驗研究證實,西地那非治療ED存在確切的安全性和療效性。藥理研究發現,西地那非作為PDE5抑制劑,其藥物的結構骨架、以及骨架周邊的側鏈和基團,能夠和PDE5的活性中心呈互補性結合,因此西地那非和PDE5存在較強的親和力,PDE5本質是人體內的一種酶,透過對這種酶精準、有效的抑制,即可增加cGMP的濃度,從而有效擴張海綿體動脈血管,改善勃起機制。

雖然西地那非作為第一種PDE5抑制劑,其藥物分子結構、藥理性質和作用機理,存在較大的臨床價值。但隨著西地那非在臨床上,不斷地廣泛運用,其治療疾病的安全性和療效性也受到了一定的挑戰,特別是療效性。流行病學研究發現,ED的高危患病人群為中老年男性,而隨著人口老齡化形勢不斷加劇,中老年男性比例越來越多。

而在這一部分中老年男性群體中,有相當比例的中老年男性患有慢性基礎疾病,諸如高血壓和糖尿病等,這些基礎疾病會導致機體內的血管發生結構改變、血液動力學異常等病理變化。而這些病理和ED的病理機制,存在因果關係,因此這些病理變化會加重ED的病情程度。同時也給中老年男性ED治療增加了困難,導致疾病的療效下降。最新國內外的Meta薈萃分析資料顯示,西地那非只對大約60%-70%左右的ED患者有效,而有30%-40%的患者,口服西地那非存在無療效或者療效不佳的情況。

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口服西地那非療效不佳的人,有哪些藥物可作為首選的替代藥物?具體有3種

臨床上,對於口服西地那非療效不佳的患者而言,尚有2類可供選擇替代的藥物治療方案。其一是選擇除西地那非以外的PDE5抑制劑治療,諸如伐地那非、他達拉非和阿伐那非等;其二是聯合使用激素類藥物、外周血管擴張劑、中樞調節劑、中成藥等,但鑑於這幾類藥物治療ED,缺乏足夠的樣本量來證明療效性和安全性,因此作為西地那非的替代藥物治療,在臨床上受到較多的限制。所以在臨床上,對於大多數口服西地那非療效不佳的患者而言,在保守治療的前提上,其首選的藥物替代治療方案為更換西地那非以外的其他PDE5抑制劑。

國內外有大量的文獻報道和試驗研究顯示,對於口服西地那非無效或療效不佳的患者,在採取適當的替換或者聯合其他一類PDE5抑制劑治療方案時,可有效改善治療效果。為什麼呢?因為除了西地那非之外,另外3種PDE5抑制劑伐地那非、他達拉非和阿伐那非,雖然藥理性質和西地那非一樣,但是藥物的分子結構和西地那非存在較大的區別。藥理研究顯示,伐地那非、他達拉非和阿伐那非,這三種藥物的化學官能團、基本骨架,都和西地那非存在明顯的區別。也正因為如此,藥物的幾何異構、以及藥物和人體內生物分子的鍵合形式各有特點,這也決定了藥物口服後,在人體內的代謝學和動力學存在各自的不同點,因此藥物在人體內的吸收、分佈、代謝和排洩也有不同。

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那麼伐地那非、他達拉非和阿伐那非3種可供替換的藥物中,選擇哪種替換更好呢?

客觀來說,雖然伐地那非、他達拉非和阿伐那非,都屬於西地那非無效或者療效不佳時,可供替換的藥物。但由於三者各自兼具的藥代動力學特點不同,因此這也決定了不同的替換藥物,其所產生的療效引數有差異。

先說伐地那非。

伐地那非作為拜耳公司在西地那非上市之後,快速跟蹤研製的一種藥物,其最大的特點在於藥物骨架上連線的基團模擬了西地那非的藥效團。但這種特性也導致了伐地那非口服生物利用度只有15%左右,生物利用度和藥物的吸收程度關聯密切,研究顯示伐地那非的AUC(藥時曲線下面積)74。5ng·h/ml,所以伐地那非雖然起效快,但藥物的作用強度和生物利用度低。

再說他達拉非。

研究顯示,他達拉非的AUC高達8066 ng·h/ml左右,遠勝於西地那非1685 ng·h/ml左右的AUC,這也說明他達拉非總的藥物吸收程度要高於西地那非。這種藥物特性主要依賴於他達拉非在人體內的代謝比較緩慢,半衰期時間更久(長達36小時),因此他達拉非是一種藥物分子劑量更小、藥效更為溫和的一種藥物。而正是基於這種藥理性質,他達拉非的血漿峰值濃度遜色於西地那非。研究顯示,西地那非的血漿峰值濃度為370ng/ml左右,而西地那非的血漿峰值濃度為560ng/ml左右,血漿峰值濃度反映了一定藥物在人體內,能夠達到的藥物作用強度水平,因此他達拉非的最大作用強度不及西地那非。

最後說說阿伐那非。

藥代動力學研究顯示,阿伐那非對比西地那非,是一種更強效的PDE5抑制劑,鑑於其對PDE5的親和力更強,對其他PDE亞型得干擾也更小,因此其對受體的半抑制濃度IC50也更低(IC50 = 1 nmol·L-1),這說明阿伐那非治療ED,引起的不良反應也相應會更少。除此之外,阿伐那非的血藥濃度達峰時間是30分鐘左右,血漿峰值濃度是1000ng/ml以上(按100mg劑量計算),而西地那非的血藥濃度達峰時間是60分鐘左右,血漿峰值濃度是570ng/ml左右(按100mg劑量計算),這說明相同劑量下,阿伐那非得藥物起效時間和藥物作用強度,都勝於西地那非。

總結

綜上,因為伐地那非的生物利用度低、反映藥物吸收程度的AUC較弱,而他達拉非雖然總的吸收程度具有優勢,但由於反映藥物作用強度的血漿峰值濃度卻小於西地那非,因此伐地那非和他達拉非作為西地那非的替代藥物,雖然有一定的優勢和亮點,但也有些許弊端,而這種情況會削弱替換後的治療療效。而阿伐那非作為最新一代的強效PDE5抑制劑,因為其生物利用度尚可,且藥物血漿峰值濃度和峰值時間有較大優勢,因此彌補當西地那非血漿峰值濃度方面的不足,提升藥物的作用強度。但值得注意的是,由於不同患者,其病情程度、個體差異和對藥物的吸收程度不同,為了保障病情較大獲益且把關安全性,在更換藥物之前,還需要在醫生指導下進行,避免更換藥物過程,出現療效不佳或其他不良事件風險。

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