MCE解說細胞週期 DNA 損傷

每個夜都是那麼“來之不易”,只要我不睡,今天就還不會過去!雖然早上頭昏腦漲地醒來時,暗自發誓今晚要早睡 ,但還是逃不出報復性熬夜的惡性迴圈。DNA 發出溫馨提示:該好好睡覺了親

熬夜傷身,這是我們普遍認同的觀點。熬夜致癌?多少人將信將疑,不就熬個夜,怎麼就扯上癌症了?別急,您的 DNA 有話說。

近期,Journal of Pineal Research 刊登了華盛頓州立大學研究人員題為 Night shift schedule causes circadian dysregulation of DNA repair genes and elevated DNA damage in humans 的文章,該研究證明,受試者暴露於打破晝夜節律性的夜班後,對內源性和外源性 DNA 損傷的敏感性都有所提高,DNA 損傷加劇,且 DNA 修復異常,癌症風險升高,揭示了晝夜節律紊亂引發癌症可能的機制。

MCE解說細胞週期 DNA 損傷

適者生存,適應環境是生命存在的必要條件。在哺乳動物中,光週期影響了細胞生命程序的調節,例如睡眠-覺醒、熱量攝取活動、激素分泌、血壓和免疫系統反應,這種節律性的活動歸功於晝夜節律/生物時鐘 (BC) 系統。早前已有報道,某些 BC 關聯蛋白與衰老和癌症的發展程序相關,特定的 BC 關聯蛋白 (如 Per1、Cry2 等) 與細胞週期/DNA 損傷反應途徑相互作用。另外,D。 Zada 等人也發現,睡眠有利於減少大腦中的 DNA 損傷。

那麼 DNA 損傷和修復又是怎麼一回事兒呢?DNA 損傷又是如何誘發癌症的呢?

  誰是損傷 DNA 的“嫌疑犯”?

DNA 損傷是誘導衰老與疾病的機制之一,DNA 損傷因素可分為兩大類:內源性和外源性損傷。

內源性 DNA 損傷

:DNA 在複製、修復或甲基化的過程中發生錯誤,以及細胞代謝產生 ROS、活性氮、脂質過氧化產物、DNA 加合物、鹼基脫氨等都是導致 DNA 損傷的內在因素。內源性 DNA 損傷促進了遺傳性疾病和偶發性癌症的發展。

外源性 DNA 損傷

:外在的環境、物理和化學因素破壞 DNA 造成損傷。造成外源性 DNA 損傷因素包括紫外線、電離輻射、烷基化劑和交聯劑,一些微生物產生的天然毒素,極冷/極熱的環境壓力等。外源性 DNA 損傷在癌症的誘發中扮演著極其重要的角色。

這麼多因素都能造成 DNA 損傷,那我們豈不是時時刻刻處於危機之中?大可不必焦慮。我們的細胞配備了複雜而協調的 DNA 損傷反應 (DDR) 系統——DNA 修復,損傷耐受,細胞週期檢查點和細胞死亡途徑,共同起作用以減少 DNA 損傷的有害後果。

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圖 1。 DNA 損傷與應答

  應對 DNA 損傷,細胞遠比我們想象的“聰明”

DNA 受損後,細胞會啟動一系列的 DNA 損傷反應,感知和提示 DNA 損傷,發出訊號並促進後續修復。DNA 損傷反應涉及一個複雜的網路,負責感知和響應特定型別的 DNA 損傷,包括了介導 DNA 修復、細胞週期調節、複製應激反應和凋亡的特定機制。例如,DNA 損傷檢查點的啟用導致細胞週期檢查點啟用,使細胞週期阻滯,為細胞分裂前 DNA 修復爭取必要的時間;DNA 損傷反應與凋亡緊密關聯,以清除 DNA 未修復損傷的細胞。

DNA 損傷可以是 DNA 鹼基的化學新增或破壞 (產生異常的核苷酸或核苷酸片段),也可能是 DNA 單鏈斷裂 (SSB) 和雙鏈斷裂 (DSB) 。目前已經鑑定出至少 5 種 DNA 修復途徑:同源重組修復 (HR)、非同源性末端接合修復 (NHEJ)、鹼基切除修復 (BER)、核苷酸切除修復 (NER)、錯配修復 (MMR)。

  DNA 損傷如何誘發癌症?

無論是 DNA 鹼基異常還是 DNA 單/雙鏈斷裂形式的 DNA 損傷,都可能產生能夠在細胞中連續世代傳遞的突變,促進惡性增生,誘發癌症。但如果精確的 DNA 修復系統能識別 DNA 損傷並在複製前將其修復,則可以避免這種突變。另外,DNA 損傷修復途徑被破壞,如參與修復途徑的蛋白功能異常也會使損傷累積,最終誘發癌症。

DNA 損傷既發生在複製性增生細胞 (如形成結腸內壁的細胞或形成血液的造血細胞) 中,也發生在分化的非分裂性細胞 (例如,大腦中的神經元或肌肉中的肌細胞) 中。如果由於 DNA 修復基因表達不足而無法修復增殖細胞中的 DNA 損傷,則會增加患癌的風險。當 DNA 損傷發生在非增殖細胞中,並且由於 DNA 修復基因表達不足而無法修復時,損傷會積累並導致過早衰老。

因此,當發生 DNA 損傷時,正確修復 DNA 是阻止細胞惡性增殖並發展為癌症的關鍵保護過程。

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圖 2。 DNA 損傷在癌症和衰老中的作用[7]

  DNA損傷修復與癌症相愛相殺

許多癌症中,DNA 損傷反應途徑被破壞或發生失調,促使癌症的發生和發展。例如“乳腺癌易感蛋白” BRCA2 參與同源重組修復,BRCA1/2 功能缺失的細胞無法進行同源重組修復,並表現出染色體高度不穩定,以及對能導致 DSB 的電離輻射和化學治療劑的敏感性增加,癌症發生風險增加。(PS:“一 Gene 不合”就助紂為虐

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圖 3。 部分 DNA 損傷反應通路靶標[9]

DNA 損傷修復途徑的失調對癌症的發生和發展有促進作用,而聰明的研究人員又反過來利用了癌細胞 DNA 損傷修復途徑的失調,殺死癌細胞。

以靶向 PARP 蛋白為例,PARP 家族在許多 DNA 修復途徑中起作用,如檢測 SSB,參與鹼基切除修復,與非同源性末端接合修復蛋白 (如 Ku) 相互作用促進修復過程 (如圖 3)。HR 缺陷的腫瘤細胞高度依賴 PARP 介導的 DNA 修復,靶向 PARP 成為治療有 HR 缺陷特徵的癌症的重要手段之一。

上面提到,BRCA1/2 突變的細胞無法進行 HR,如果透過 PARP 抑制劑,如瑞卡帕布 (Rucaparib) 治療,阻斷鹼基切除修復過程,DNA 單鏈斷裂會在 DNA 複製時轉變為雙鏈斷裂,此時,正常細胞可以透過 HR 修復損傷,而 BRCA1/2 突變的癌細胞無法經過 HR 修復細胞,最終走向死亡。

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圖 4。 抑制 PARP 對 SSB 和 DSB 修復的影響[10]

作為 DNA 損傷應答的關鍵調節因子的 ATM,同樣是科研人員重點關注的物件。ATM 的啟用阻滯了細胞週期程序,並透過磷酸化多種底物來啟動 DNA 修復。另一方面,如果 DNA 損傷無法修復,細胞將走向凋亡,以維持機體正常的生命程序。ATM 抑制劑如 AZD0156、AZ32 也具有抗腫瘤活性。(ATM 介紹詳見相關往期:且看 ATM 激酶活化變單體後的神奇開掛!)

總結:

DNA 損傷能誘導衰老和多種疾病 (如神經退行性疾病、癌症),打破晝夜節律會使 DNA 損傷增加,並且導致修復的異常,保持良好的睡眠尤為重要。(好好碎覺,美容覺,健康覺,從今天做起

針對 DNA 損傷應答途徑的抑制劑也正在如火如荼地開發,如 PARP 抑制劑、ATM 抑制劑,DNA 損傷機制進一步的探索和相關靶向藥物的開發都值得期待。人類克服癌症之路雖艱辛,但科研人員不懈的精神讓希望之光照亮了征途。

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Rucaparib

具有口服活性的、有效的 PARP 抑制劑,對 PARP1 的 Ki 值為 1。4 nM,對其他八種 PARP 結構域也有親和性。

PJ34

特異性 PARPl/2 抑制劑,IC50 分別為 110 nM 和 86 nM。

Iniparib

不可逆的 PARP1 抑制劑,可用於三陰性乳腺癌的研究。

AZD-2461

有效的 PARP 抑制劑,可抑制 PARP1,PARP2 和 PARP3 的活性,IC50 值分別為 5 nM,2 nM 和 200 nM。

AZ32

具有口服活性的,可穿透血腦屏障的 ATM 抑制劑,IC50 < 6。2 nM。在細胞中抑制 ATM,IC50 為 0。31 μM。

CP-466722

可逆的 ATM 抑制劑,IC50 值為 4。1 μM,對 PI3K,PIKKs 家族其他蛋白沒有作用。

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本文轉載自:http://www。activeinhibitor。com/xw/833。html

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