TIGIT啟示錄:難以撼動的PD-1,九死一生的創新

TIGIT啟示錄:難以撼動的PD-1,九死一生的創新

圖片來源@視覺中國

文 | 動脈新醫藥

TIGIT賽道,交易金額已經超過60億美金。

GSK、BMS、默克、諾華、吉利德等Big Pharma已經投入了鉅額“賭注”,百濟神州、君實、信達等國內頭部Biotech在奮起直追。

然而,近期羅氏“PD-L1+TIGIT”聯合療法的連續受挫,為這一賽道的製藥企業蒙上了一層陰影,這個快速躥紅的靶點正經歷著前所未有的挑戰。

羅氏臨床試驗為何未能達到預期?TIGIT的翻盤機會又在哪?

01 Tiragolumab墜落,但一息尚存

TIGIT因與抗PD-L1療法(例如Tecentriq)聯用,能同時防止或逆轉T細胞與NK細胞耗竭,成為了明星分子。一度被視為免疫療法的未來,甚至有人將其稱作“下一個PD-1”。

作為TIGIT賽道的領頭羊,羅氏進行了PD-L1單抗Tecentriq與TIGIT單抗Tiragolumab聯合用藥的重度佈局,目前已啟動9項關鍵臨床試驗。Tiragolumab也被認為是TIGIT賽道中最有前景的產品,在Ⅱ期臨床研究中表現優秀。

不過,捧得越高,摔得越狠。

Tiragolumab+Tecentriq這套聯合療法在治療肺癌的兩項臨床試驗中,進展頗為不順。

2022年3月,聯合療法針對小細胞肺癌(SCLC)的III期臨床宣告失敗,兩個主要終點PFS(無進展生存期)和OS(總生存期)都未達到;5月,一線治療非小細胞肺癌(NSCLC)III期臨床的中期資料顯示,未達到PFS主要終點。

這與此前二期臨床的積極結果形成極大反差。如果說針對小細胞肺癌的臨床試驗只是羅氏的試水,資料結果還沒讓大家抱有太大期望,那麼鑑於Tecentriq在治療非小細胞肺癌方面的卓越效果,聯合用藥在這一適應症上的失敗,真正讓TIGIT賽道的關注者們感受到了危機。

羅氏為何會失敗?

問題有可能出在最根本的機理環節。專注抗體藥的資深業內人士對動脈新醫藥指出,PD-(L)1的強效,可能掩蓋了TIGIT的治療效力。當兩種療法都想透過啟用T細胞去殺傷腫瘤細胞,可能無法產生1+1>2的效果。“就好像考試已經考了 99 分,現在說要再補習一下,看看可不可以考到 100 分,這個就很難了。”

過於積極的動物實驗結果,可能放大了大家對TIGIT的期待。一位曾經參與過TIGIT靶點研究的業內人士告訴動脈新醫藥,TIGIT在動物身上與在人身上的表達,可能會存在一些差異。這會導致臨床前資料與臨床資料之間的差別。

此外,進入Ⅲ期臨床,入組患者數量增加,也更具有代表性,大臨床的難操作,導致臨床前期成功、後期失敗的例子更加常見。羅氏的失敗,可能也有這方面的原因。

那麼,羅氏此次的三期臨床試驗,真的已經完全失敗了嗎?羅氏在新聞稿中提到,他們觀察到了兩個主要終點在數值上的差異,同時,OS資料還不成熟,也還未公佈。

“OS才是決定這個藥物行或不行的最終標準。如果說從OS 上確實具有統計學差異的話,那它一樣能行。”

雖然目前為止的結果欠佳,但是OS終點留下的可能性,讓羅氏的“TIGIT肺癌夢”仍然一息尚存。

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到目前為止,我們看到的所有關於TIGIT的臨床研究結果,幾乎都來自羅氏。在一次又一次的希望與失望之間,Tiragolumab這個“個例”連帶著TIGIT這個賽道,坐了一場驚險刺激的過山車。

僅憑Tiragolumab一款產品的表現就給TIGIT靶點貼上“行”或“不行”的標籤,難免顯得有失偏頗。但上述資深業內人士則認為,Tiragolumab的挫敗中潛藏著普適性危機。

在談話中,他顯露了對於TIGIT的擔憂。目前,全球獲批的PD-(L)1產品已經太多,這導致各國的監管部門對於新產品的審批將更加嚴格。任何一個新靶點或者聯用組合的出現,療效要與現有PD-1產品進行對比。但是,“PD-1在免疫檢查點抑制劑中就像老大哥,想要發現一個和它一樣的新靶點很難,其他靶點想要超越也很難。”

如果與PD-(L)1的聯用都無法與PD-1相抗衡,TIGIT的其他研發方向恐怕會更加難走。

上述參加過TIGIT靶點研發的業內人士表示,羅氏此前披露的Ⅱ期臨床資料,就已經顯露出危險訊號。

在Ⅱ期CITYSCAPE臨床研究中,與僅接受Tecentriq治療的患者組相比(16。2%),接受Tiragolumab+Tecentriq聯合療法治療患者的客觀緩解率(ORR)得到顯著改善,達到31。3%。這一資料雖然看起來積極,卻也引發了一些質疑,“看到資料後的第一感覺就是,Tecentriq的資料有點弱。在之前的IMpower110研究中,Tecentriq單藥治療的ORR能達到40%左右。那這次的16%到底是不是一個偶然?所以當時我的態度就已經不那麼樂觀。”

這一資料讓他想到了默克的PD-L1/TGF-β(M7824)雙抗。曾經,這也是個被捧上神壇的“天選之子”,最終卻在4次臨床失利的境遇下草草收場。

在2018年ASCO大會上,默克公司曾經公佈過一組M7824的積極臨床資料,在使用1200mg劑量組的40名晚期非小細胞肺癌患者中,PD-L1陽性患者的ORR(客觀緩解率)達40。7%,PD-L1高表達患者的ORR更是高達71。4%。

漂亮資料的背後,是入組標準的嚴苛。默克不僅對PD-L1表達程度不同的患者進行嚴格篩選,還選擇了本來PD-(L)1療效就相對出眾的非小細胞肺癌。在一些人看來,默克的資料似乎也存在一種偶然性,ORR的資料如此之高,可能是碰巧選到了合適的入組患者。

PD-(L)1+TIGIT與PD-L1/TGF-β在某種程度上的相似,不免讓人對TIGIT的未來走向感到擔憂。

Tiragolumab墜落,但一息尚存

今年,羅氏還將公佈Tecentriq+Tiragolumab組合在治療食管癌等其他適應症上的臨床資料,默沙東的Vibostolimab、GSK/ iTeos 的 EOS-448,以及諾華/百濟神州的Ociperlimab的臨床資料亦備受關注。從業內觀察來看,眾多藥企想要在TIGIT上突破的難度越來越高,但仍有很多可能性。

單就羅氏的Tecentriq+Tiragolumab組合來說,現階段的失利還不能完全判定其在肺癌上無效。在後續的臨床研究中,羅氏還將繼續更新患者的OS資料。而正如我們前文所言,最終的勝負手在尚未完成的OS上。

在PD-(L)1歷史上,PFS失利但OS有效的情況已有先例。默沙東的Keytruda在治療PD-L1陽性復發或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌患者中,只看到了OS的改善,但在PFS和ORR上卻沒有類似改善。而這樣的臨床研究結果已經足以支撐K藥獲批HNSCC適應症。

在OS是金標準的當下,若羅氏的OS資料具有統計學意義,TIGIT的未來依舊可期。

即便Tiragolumab真的最終未能取得成功,它畢竟也只是數十家切入TIGIT藥物研發中的一家,還有更多與Tiragolumab類似或有差異化的產品可能在未來邁向成功。

從藥物設計機制上講,TIGIT單抗的差異化表現在Fc功能上。以Tiragolumab為代表的部分抗體選擇了保留TIGIT單抗的Fc功能;而以吉利德/ Arcus Biosciences的Domvanalimab為代表的另一派則另闢蹊徑,去除抗體Fc端功能,阻斷免疫抑制,提高免疫活性;另外,還有些其他的抗體產品選擇了強化抗體的Fc功能。抗體Fc功能的存在或缺失,是否會對抗TIGIT抗體的臨床療效產生影響,仍有待觀察,也為TIGIT的未來發展留下了更多的機會。

Tiragolumab只是TIGIT發展中的先行者,TIGIT未來的路還有很長。但是我們仍然應該看到,在醫藥領域,一款創新藥的研發是如此的艱難。在這個“失敗才是主旋律”的行業裡,吸取教訓繼續前行,如何從臨床上讓患者受益才是更關鍵的主題。

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