醫學史上的諾貝爾獎(部分)

主講人:吳京平 科普作家、職業自媒體科普人

第一個獲得諾貝爾生理學和醫學獎的的是貝林,他奠定了血清療法的基礎,特別是治療白喉上的應用而獲獎。是科赫請他到自己的研究所去工作的。結果他拿了,科赫到 1905 年才拿到。還落在了俄國的巴甫洛夫的後面。巴甫洛夫大家都知道哦,就是那個條件反射的。不過這跟醫學關係不是太緊密。

巴斯德和科赫,這二位可謂是旗鼓相當。巴斯德可惜沒能拿獎,他 1895 年去世了,諾獎是不給死人的。只有一個例外,那就是 2011 年的拉爾夫·斯坦曼,諾獎委員會揭曉的時候,不知道 3 天前他就去世了。最後還是把獎頒發給了他。

1923 年的諾獎給了班廷和麥克勞德。他們發現並且提取了胰島素。這東西有多重要,恐怕大家都清楚,很多人離開了就不行。我們在通俗醫學史裡面肯定是要講到的。不過這次頒獎弄得班廷勃然大怒,覺得麥克勞德就是個領導,其實沒幹啥事兒。他的助手更應該拿獎,現在沒拿,班廷把自己的獎金分了一半給助手貝斯特。

人家麥克勞德也不服氣,他覺得後來加入的科利普也應該拿獎,於是他就把自己的獎金分了一半給科利普。後來羅馬尼亞布加勒斯特醫藥大學的尼可萊·包勒斯克是第一個分離出胰島素的,可惜他分離的不純淨,是不能用來治療糖尿病的。反正利益面前人性很複雜。

1929 年的諾獎給了艾克曼和霍普金斯,這二位最大的貢獻是發現了維生素。最開始的起因是在印尼的爪哇島流行一種腳氣病,是會死人的。當時細菌和疾病之間的關係剛被發現不久。所以艾克曼也把腳氣病當做一種傳染病來對待。他想不到,這種流行病這根本就不是傳染病。原來是飲食習慣導致的。只吃精米白麵就會缺乏一種維持生命必須的要素,簡稱「維生素」。

日本窮人參加海軍就是為了能吃白米飯,日本的下層水兵一般也只吃白米飯,結果腳氣病高發,現在為了減少腳氣病,不得不增加粗糧,日本水兵還鬧了好久的情緒。後來隨著飲食的改善,才逐漸解決問題。

維生素是一個大類,從知道食物裡有種東西,人體不可或缺,到不斷分離出各種維生素,中間還有很長的路要走。維生素 C 也拿過諾獎,不過是化學獎,發現維生素 K 的作用,也拿過諾獎。別小看維生素哦。

1933 年獲得諾獎的是摩爾根,我們在講物種起源的時候已經講過他了,他證明染色體就是遺傳物質。這個成果偏重生物學,我們在醫學史部分就不用再提了。

1945 年,弗萊明、柴恩、弗洛裡三個人因為青黴素的發明而獲得了諾貝爾獎,其實這個發現很早,弗萊明早在三年代就已經發現了青黴素。這個發現有點歪打正著的意思,別人做完實驗,就順手把培養皿全都洗了,今日事今日畢,這是好習慣。桌子總是乾淨整潔。弗萊明懶啊,經常是攢一大堆一起洗掉。結果培養皿裡的東西發黴了。弗萊明倒是有個好習慣,先別急著清理,先拿顯微鏡看看,這一看不要緊,金色葡萄球菌全都死光光啦,發黴的東西能殺菌啊?順藤摸瓜,最後拿了個諾獎。不過從實驗室成果到最後的成品,還遠著呢,正因為二戰的刺激,青黴素才被大批次製造。所以到戰後,馬上就拿了諾獎。

不過對付細菌,並不是只有一條路可走,要知道德國的染料工業是非常發達的,科赫自己在村子裡對付炭疽的時候,就發明了染料染色,和顯微照相技術。染色體的發現也跟染料分不開。要不然怎麼叫染色體呢?很多細胞結構或者是微生物都是透明的,你只有找到合適的染料,才能給它們染色,才能看清楚。染料要想染毛料的衣服不掉色,必須跟蛋白質牢牢地結合。能結合,那麼能不能破壞細菌呢?這是有可能的。沿著這個思路走下去,就研發出了磺胺類藥物。這條

路和青黴素這條路是不一樣的。最早研發出的磺胺類藥物叫百浪多息。德國的馬多克因此獲得了 1939 年的諾獎。但是當時是納粹時期,不允許他去領獎,一個禮拜以後,他就被蓋世太保抓了。到了戰後 1947 年,他才去領獎,拿到了證書和獎章,但是沒錢,真淒涼。

1946 年的諾獎得主是穆勒,獲獎原因是用 X 射線誘發基因突變。他先去了蘇聯,後來又到西班牙參加國際縱隊,最後還是去了美國。有個中國人從大陸去了香港,後來是他幫忙去了美國。這個華人是個生物統計學方面的專家。奠定了循證醫學的統計學基礎。他原本是想,你們這幫醫生不要再吵來吵去了,有效無效拿這個辦法去測測就知道。哪知道老家來的中藥幾乎沒有一個能過關。這個人是誰,大家也不熟,我先不說。

1948 年,米勒因為 DDT 被授予諾貝爾獎。DDT 是一種有效的殺蟲劑。人們認為這東西對人是無害的。因此到處撒,一直到上世紀 60~70 年代,蕾切爾·卡爾遜的《寂靜的春天》出版,才知道這種高效的殺蟲劑造成了什麼樣的後果,這是一個生態環境問題。

1952 年的諾貝爾生理學或醫學獎,被單獨授予了賽爾曼,因其發現了鏈黴素,但忽略了他的共同發現者沙茨。沙茨和瓦克斯曼打官司,人家上法院把賽爾曼給告了;最終沙茨贏得了訴訟,並和賽爾曼同時成為被官方認可的鏈黴素的共同發現者,並擁有相關的專利權。但是,他並未被授予諾獎。

1949 年的諾貝爾生理學與醫學獎是歷史上最悲劇的一個諾獎,因為這一年頒發給了葡萄牙醫生莫尼斯,他發明了腦前額葉切除術,俗稱「腦白質切除」。其實他只進行過幾次試驗,效果並不明顯,但是當時對精神病根本沒有什麼治療方法,甚至連判定標準都是模糊不清的。很多現在看來只是脾氣古怪,在當時都被當成精神病了。

因為莫尼斯得了諾獎,這種手術開始風靡。有的甚至是家長覺得孩子不聽話,就去做了腦白質切除,越來越多人在術後產生可怕的後遺症,表現出類似痴呆、弱智等跡象,有些人變得猶如行屍走肉一般,甚至有許多死亡案例。肯尼迪家族的小女兒就是如此,她是約翰·肯迪尼總統的姐姐,父親不顧其他人的反對,旨意這孩子去做了手術,這孩子一輩子就毀了,完全喪失生活自理能力。全世界大概有 4 萬多人做了腦白質切除。這是諾貝爾獎歷史上最大的汙點,也是一個洗刷不掉的汙點。1955 年,莫尼茲在聲名狼藉中死去。

我們對自己的精神世界的瞭解,其實起步很晚。有個人,曾經被提名 32 次,但是最終還是沒能拿獎,這位悲催的前輩就是弗洛伊德。沒辦法啊,他的學說是很難證偽的,只能算假說,難怪諾獎不會頒發給他。

2019 年諾貝爾生理學或醫學獎頒給了來自美國的威廉·凱林教授、格雷格·西門扎教授,以及來自英國的彼得·拉特克利夫爵士,以表彰這三位科學家在細胞低氧感知與適應研究上所做出的突出貢獻。

威廉·凱林1957 年出生於紐約。生於紐約,美國癌症學家、哈佛醫學院教授。

彼得·拉特克利夫 1954 年出生於英國蘭凱斯特。他是倫敦弗朗西斯克裡克研究所臨床研究主任,牛津塔吉特發現研究所主任,以及路德維希癌症研究所成員。

格雷格·西門扎1956 年出生於紐約。1999 年,他成為約翰霍普金斯大學的全職教授,並從 2003 年起,擔任約翰霍普金斯大學細胞工程研究所血管研究專案主任。

我們早就知道,人是需要呼吸氧氣的,不然那就憋死了。儘管也有厭氧性的生物,但是大多數動物都是需要氧氣的。我們人這樣的動物,幾乎每個細胞裡都含有線粒體,線粒體可以非常高效率的產生能量,靠的就是把葡萄糖氧化變成二氧化碳和水。其實這個過程跟燃燒是一碼事。沒有氧氣這個能量工廠就沒辦法開足馬力執行。

單細胞動物是可以直接和外界接觸的,但是我們人體這樣的大型動物是不行的,我們身體裡有很多的細胞根本就接觸不到氧氣。全都靠呼吸和血液迴圈系統把氧氣供應給全身。正因為氧氣很重要,所有我們演化出了對氧氣濃度的感知系統。我們脖子後邊頸部的動脈包含有一些細胞,當氧氣不足的時候,就會向大腦發訊號。所以氧氣不足的時候,我們就會加快呼吸頻率,比如開始大口大口的喘氣。1938 年的諾貝爾生理學與醫學獎授予了柯奈爾·海門斯(Corneille Heymans),表彰他關於血液氧氣的發現。這位也是諾獎得主哦。

但是,只靠這個是不行的,你上了高原了,全靠拼命喘氣來提高供氧量,那你還怎麼說話啊?還吃飯不吃啊?所以不能只靠這個,需要加大紅細胞的供應量。紅細胞多了,運輸氧氣的能力當然也就強了。車多了,路就不夠了,因此還需要大量的毛細血管。

人體是有強大的適應和調節機制的,我們宏觀上理解是很容易的,但是我們一直搞不清楚具體的機制,細胞是如何知道供氧不足?如何發訊號刺激多造紅細胞?這個過程究竟是怎麼樣的。

一開始,科學家們發現,在低氧環境下腎臟會分泌一種促紅細胞生成素,簡稱叫 EPO,只要有了這東西,脊髓就會增加紅細胞的供應。EPO 的發現很早,早在 1905 年,這東西就被保羅·卡諾發現了。但是沒辦法提取出來,一直到 1977 年,才有製造純 EPO 的技術,1987 年開始用於貧血治療,發現效果很不錯。到了 1989 年,美國 FDA 就透過這測試。這是一種治療貧血的藥物。

因為這東西是一種蛋白,幾乎不會出現在人的尿液裡,所以,很快,這東西就找到了新用途,也就是興奮劑。一直到悉尼奧運會,才開始檢測這東西,好在人造的和體內生成的還有一絲的不一樣,否則真的很難檢測。

扯遠了,扯回來。那麼問題來了,第一、細胞怎麼感知「低氧」這件事?第二、細胞怎麼提高 EPO 的合成水平?最開始對這個領域感興趣的就是西門扎教授。他研究的是第二個問題。EPO 是啥?說到底是一種蛋白質,這東西都是細胞根據基因裡面的模板打造出來的。細胞就是一個極其複雜的化工廠。但是這個化工廠也不是什麼都生產。細胞理論上是可以生產兩萬多種蛋白質的。化工廠鋪開了什麼都生產,那人體就亂套了。大部分都是關掉的。當有個開關結合上去,這個生產線就打開了。

西門扎教授和他的團隊順藤摸瓜找到了低氧誘導因子 HIF-1,這個東西能在一大串的 DNA 之中找到對應的那個片段。然後結合上去,這就等於是鑰匙插進了鑰匙孔,生產線一下就打開了,細胞開始生產 EPO。第二個問題基本上有了答案。後來西門扎發現,這個 HIF1 還不是一把鑰匙開一把鎖這麼簡單,這簡直是個萬能鑰匙,能開好多把鎖。比如促進血管生長的 VEGF,促進細胞攝入葡萄糖的,總之是一大串。

假如氧氣濃度足夠高了,生產線需要關閉,那麼久必須把鑰匙拔下來。誰來拔呢?細胞內有另外一種蛋白分子,負責把氧原子掛到鑰匙上,這一下,等於給敲了個章,作廢了。於是這個鑰匙就被拖下去回收了。鑰匙就這麼被拔掉

了。假如細胞缺氧,想把鑰匙拔掉你也拔不掉,因為只有掛上氧原子才能拔,這就成了絕妙的平衡。有氧進來了,就可以拔鑰匙了。這是拉特克利夫爵士的發現。

凱琳介入這個領域純粹是歪打正著。他研究的是一種類似於遺傳性腫瘤的疾病,叫「希佩爾-林道綜合徵」,這種病也會導致 EPO 和 VEGF 含量很高,因為腫瘤需要大量的血液供應。細胞內的 VHL 蛋白被搞壞了,正是這個傢伙負責拔鑰匙。鑰匙沒人拔,細胞就一直在生產 EPO 和 VEGF。惡性腫瘤嘛,沒點拿得出手的本事怎麼能叫惡性腫瘤啊!

一個腫瘤是需要不斷的吸取養料的,所以必須有豐富的血管,這也就是腫瘤想盡辦法讓細胞裡那個鑰匙始終插在哪裡的真正原因。那麼治療方法也就顯而易見了,拔掉鑰匙,腫瘤就沒轍,增長會大大放緩,人類對腫瘤的理解又進了一步。

這三位諾獎得主,個人是生平都是很平淡的,沒有多少戲劇性。在維基百科上也不過就是一些簡歷,求學過程,學術成就。如果不是因為諾獎,誰也不會知道他們的名字。諾貝爾獎從 1901 年開始頒發,到現在已經是 119 年了,一戰二戰打起來了,因此有 9 年是空白。

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