這種疾病更容易找上女性,雌激素能否作為治療方法?

隨著社會的不斷髮展,人們感受到的身心壓力也與日俱增,抑鬱症幾乎已成為我們這個時代的“流行病”。據《柳葉刀》2017年資料,全球超過2。64億的人患有抑鬱症,長期的中度或重度抑鬱症可能成為一個嚴重的疾患,每年有近80萬人因抑鬱症自殺死亡[1]。

而且研究表明:女性更容易患抑鬱症,是男性患病可能性的2倍,這與女性機體的雌激素代謝水平與男性不同密切相關,女性在青春期、月經期間、懷孕和更年期期間激素水平的變化可能會影響抑鬱症的發生[2][3]。

這種疾病更容易找上女性,雌激素能否作為治療方法?

圖1 抑鬱的人丨圖蟲創意

01 雌激素的多重作用

傳統認知上,雌激素是促進女性第二性徵發育及性器官成熟的物質,由女性的卵巢和胎盤分泌產生。因此,雌激素具有參與乳房組織和性器官發育、調節月經週期和生殖的生理功能,是女性體內的兩大重要性激素之一。在男性體內,其實也存在少量的雌激素,主要參與生殖功能,例如精子發生、勃起功能和性喚起。

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圖2 雌激素廣泛的生理作用丨圖源網路

隨著研究的深入,人們發現雌激素不僅僅是由生殖系統產生,也可以在肝臟、脂肪組織、骨骼、心臟以及最重要的大腦中產生[4]。因此,雌激素具有廣泛而重要的生理作用。比如雌激素可促進肝臟高密度脂蛋白合成,抑制低密度脂蛋白合成,降低迴圈中膽固醇水平;調節脂肪代謝;維持和促進骨基質代謝;調節心臟和血管功能;具有抗炎作用等。最近的報告表明雌激素對認知和神經具有保護作用。

02 雌激素對神經的作用

越來越多的臨床研究表明,雌激素透過雌激素受體(GPER)訊號調節大腦中的神經遞質系統,例如多巴胺能、血清素能和穀氨酸能,進而影響認知、情緒、行為等[5]。

雌激素受體分為三類:雌激素受體α(ERα)、雌激素受體β(ERβ)和G蛋白偶聯受體30(GPR30)。與雌激素一起,ERα 和 ERβ 廣泛分佈在我們的大腦中,包括海馬、下丘腦、杏仁核、丘腦、小腦和皮質的丘腦連線系統區域,以及皮質-紋狀體-丘腦-皮質(CSTC) 基底神經節和紋狀體的電路相關區域。GPER也在海馬、皮層和下丘腦中表達[6]。

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圖3 雌激素作用通路丨圖源網路

一方面,雌激素可以透過進入質膜,將雌激素受體複合物帶到細胞核,直接與細胞內雌激素受體 α 和 β 的雌激素反應元件(ERE)相互作用並結合而發揮其直接作用;另一方面,雌激素可以透過與雌激素受體相互作用來啟用細胞內訊號傳導級聯,從而間接發揮作用。因此,雌激素訊號可以分為基因組(直接結合到 ERE)和非基因組(啟用細胞內訊號級聯)。

目前研究已發現ERα 調節神經生物學生殖系統,例如與性特徵和青春期有關的系統,ERβ 參與非生殖系統的調節,如焦慮、運動、恐懼、記憶和學習。

03 雌激素與抑鬱症的發病

抑鬱症(MDD)是一種常見的衰弱性精神疾病,但其病因和病理生理學尚不明確。有多種研究表明,激素的改變在該疾病的病理生理學中起著至關重要的作用[6]。

MDD 患者的症狀病程與激素波動期之間存在高度關聯。

比如:患者在卵巢激素停藥期間,如產後或更年期,會增加出現情緒症狀和 MDD 的風險。在丹麥100萬女性的研究中,使用口服避孕藥與抑鬱症診斷、抗抑鬱藥治療和自殺行為的風險增加有關。在動物研究中,在週期的低雌激素時期,齧齒動物表現出更嚴重的抑鬱樣行為,卵巢切除術導致絕望感增強,並在齧齒動物中使用雌激素可降低此症狀。

MDD的發生與雌激素受體密切相關。

與健康受試者相比,MDD 中的GPER 水平升高,這也與抑鬱評分相關。雌激素受體基因突變可改變MDD的患病風險[7]。雌激素調節的穀氨酸受體基因在患有 MDD 的女性在背外側前額葉皮層中的穀氨酸受體表達水平更高[8]。經前MDD患者中,雌激素和焦慮之間的關聯與雌激素受體 (ESR) α-Xbal 多型性有關[9]。有研究揭示了雌激素受體在更年期抑鬱症的作用機制(圖4)[10],更年期會破壞雌激素穩態,從而減少大腦中 ERβ 介導的雌激素訊號傳導的刺激,使大腦海馬區的 BDNF 蛋白水平降低,削弱突觸強度,從而損害大腦的適應能力並增加患抑鬱症的風險。

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圖4雌性腦海馬中BDNF-5-HT 2A訊號傳導的ERβ調節(來自doi:10。1016/j。psyneuen。2017。05。016)

04 針對雌激素訊號治療抑鬱症

雌激素替代療法目前用於治療MDD,然而,目前可用的臨床試驗檢查了接受激素替代治療的絕經前和絕經後婦女的心理情緒,結果在不同研究中招募樣本的症狀和絕經後治療時間的廣泛差異。還有一項研究表明,ERT 的早期治療具有心臟保護作用,而在絕經 10 年後進行的相同治療會產生風險增加作用。

雌激素受體 β (ERβ) 已被建議作為治療女性神經系統疾病的靶點。研究人員納入了49項研究女性大腦中ERβ 功能的動物研究,發現ERβ 調節參與神經功能的基因的蛋白質表達並促進神經發生,ERβ 調節應激反應的神經內分泌調節並減少焦慮和抑鬱樣行為,靶向 ERβ 可能構成治療更年期症狀的新方法,包括焦慮、抑鬱和神經系統疾病[11]。

針對雌激素調節的穀氨酸能訊號通路治療MDD。

穀氨酸受體

是治療抑鬱症狀的藥物靶點之一,氯胺酮透過穀氨酸能神經傳遞介導,可以在MDD患者中產生快速的抗抑鬱作用,一方面氯胺酮可以直接與雌激素受體α(ERα) 結合,另一方面其代謝物對ERα 顯示出相似的親和力,因此,雌激素可以增強氯胺酮及其代謝物對 ERα 誘導的 CYP2A6 和 CYP2B6(雌激素誘導酶)轉錄的影響,發揮對 MDD 治療的潛在意義。

參考資料

1。 GBD 2017 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators。 (2018)。 Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017。 The Lancet。 DOI。

2。 Our World in Data Global Mental Health: Five Key Insights Which Emerge from the Data。 [(accessed on 29 November 2020)]; Available online: https:// ourworldindata。org/ global-mental-health。

3。 J。J。 Sramek, M。F。 Murphy, N。R。 Cutler Sex differences in the psychopharmacological treatment of depression Dialog。 Clin。 Neurosci。, 18 (4) (2016), pp。 447-457, 10。31887 / DCNS。 2016。18。4 /ncutler

4。 Gruber C。J。, Tschugguel W。, Schneeberger C。, Huber J。C。 Production and actions of estrogens。 N。 Engl。 J。 Med。 2002;346:340–352。 doi: 10。1056/NEJMra000471。

5。 Colzato L。S。, Hommel B。 Effects of estrogen on higher-order cognitive functions in unstressed human females may depend on individual variation in dopamine baseline levels。 Front。 Neurosci。 2014;8:65。 doi: 10。3389/fnins。2014。00065。

6。 Wu J H , Lee T Y , Kim N S , et al。 The Role of Estrogen Receptors and Their Signaling across Psychiatric Disorders[J]。 International Journal of Molecular Sciences, 2020, 22(1):373。

7。 Filiz Ozsoy,et al。Estrogen Receptor 1 Gene rs22346939 and rs9340799 Variants are associated with Major Depressive Disorder and its Clinical Features。[J] Curr Neurovasc Res。 2021 May 31。

8。 Gray AL, Hyde TM, Deep-Soboslay A, Kleinman JE, Sodhi MS。 Sex differences in glutamate receptor gene expression in major depression and suicide。 Mol Psychiatry。 2015;20:1057–68。

9。 Yen, Ju-Yu, Wang, et al。 Estrogen levels, emotion regulation, and emotional symptoms of women with premenstrual dysphoric disorder: The moderating effect of estrogen receptor 1 alpha polymorphism[J]。 Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry: An International Research, Review and News Journal, 2018, 82:216-223。

10。 Chhibber A , Woody S K , Rumi M K , et al。 Estrogen receptor β deficiency impairs BDNF–5-HT2A signaling in the hippocampus of female brain: A possible mechanism for menopausal depression[J]。 Psychoneuroendocrinology, 2017, 82:107。

11。 Vargas K G , Milic J , Zaciragic A , et al。 The functions of estrogen receptor beta in the female brain: A systematic review[J]。 Maturitas, 2016:41-57。

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