帕金森病可能被治癒嗎?——帕金森富豪的絕地求生

在正式手術開始前的一個月,四名研究人員已經準備好長達190英里的護送腦細胞之旅。他們從沒想過,將在這份工作裡同時體驗到《極速前進》和《急診室的故事》。

那是2017年夏末的一個午夜,他們需要藉助救護車、私人飛機和另一輛救護車,把這些腦細胞從位於波士頓的達納法伯癌症研究所送到曼哈頓的威爾康奈爾醫學中心。留給他們的時間不足八小時,哪怕是耽誤一點時間,這些細胞就會踏上死亡之旅。研究者們試圖完成的醫學史上前所未有的試驗性移植手術——用一種特別的幹細胞後代替換帕金森病患者大腦中功能失調的細胞的研究計劃,也一樣會泡湯。

這些細胞全部來自患者的一小塊表皮。在實驗室完成培養後,按照預期它們將會被放在大腦裡,像原住民一樣紮下根,從而使患者的行走和移動能力永久性地恢復正常。

如果順利的話,這個手術將會永遠改變帕金森病,它會從一種無法阻擋的、殘酷的、對部分患者來說有時甚至是致命的疾病,變成可以成功治療的疾病。

宋彬乘坐電梯到達了位於11樓的達納法伯細胞生產間——她是在波士頓城外麥克萊恩醫院(McLean Hospital)工作的一名幹細胞生物學家。在那裡經過長達6個小時的採集,並測試了幾乎是新生的多巴胺分泌細胞後,技術員將細胞轉到無菌瓶裡,再小心翼翼地把瓶子放在野餐盒大小的4℃恆溫冷藏箱,最終交到宋彬手中。她立馬轉身衝向正在樓下等待的救護車。

駕駛員立即出發,向20英里外的漢斯康機場駛去,與宋彬的老闆金光洙(Kwang-Soo Kim)會合——他是麻省總醫院神經外科醫生和麥克萊恩的幹細胞生物學家——隨後再一起飛向南邊。但他們在中途迷了路,甚至還沒登上私人醫療飛機,就已經落後於進度表。而冷藏箱一直安靜地待在擔架上。

比奇噴氣400飛過了曼哈頓哈德遜河,終於降落在蒂特波羅機場。研究員們擠進另一輛救護車裡,但是駕駛員拒絕開啟警笛,除非患者性命危在旦夕,否則這將會違反州法。金光洙無法說服他事實本就是如此。他們緩慢穿過擁擠的喬治華盛頓大橋,終於開上了羅斯福快速道。

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-Wayne Minnis-

他們停在康奈爾的停車道時,已經晚了兩小時。金光洙抓起冷藏箱,遞給正在等待的一名康奈爾工作人員,他將會把細胞帶至樓上的細胞間。那裡的一名技術員把注射器裝滿腦細胞,然後金光洙看到了這些細胞:它們已經變成細胞團塊,看上去沒有一點治療效果。如果這是手術當天,那可就徹底完了。

金光洙想,這就是我們進行預演的理由。

一個月後,他們準備將細胞從波士頓轉移至紐約,開始進行真正的移植。金光洙花了將近十年時間研究的這個專案,就像被詛咒了一般:他直到那時才得知,漢斯康機場將會在9月5日關閉,也就是移植當天。他們必須從更忙碌的洛根機場起飛。

好在救護直升機於凌晨5點起飛,6點30分就到達了威爾康奈爾。技術員小心地把細胞抽吸到特殊注射器裡,宋彬快速走向手術間將注射器送達,神經外科醫生和患者正在那裡等著。

2018年底,有新聞報道日本外科醫生在10月實行了一個試驗性手術——這個手術十幾年來一直是所有神經外科醫生的心願:應用一項獲得諾貝爾獎的技術,將帕金森患者的面板細胞培育成可替代的腦細胞,再把這些腦細胞移植到患者大腦裡。報道里寫,這是全世界第一次進行該型別手術。

事實並非如此。

在期冀治癒帕金森病的幹細胞生物學家小團體裡,一直有傳聞說在日本團隊之前,有人就做過了這種手術。但,是誰做的?在什麼時候?儘管有諸多猜測,卻沒人知道早在2017年9月,紐約的神經外科醫生已經首先開展了該型別手術。

詹姆斯·貝克(James Beck)是帕金森基金會的首席科學官(該基金會並未參與研究工作,當時也毫不知情),他說這個手術“是今後研究方向的新起點。它代表了帕金森病的潛在未來。”

在5月14日的《新英格蘭雜誌》上,首次披露了這一開創性治療的相關細節。本文將基於對科學家、醫生和患者本人的採訪,向大家展示這一開創治療如何成功實施的全貌。

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2013年5月2日,金光洙滑動電郵收件箱時看到了一封郵件,除了那些聲稱能增大陰莖的廣告,這是他見過最明顯的垃圾郵件了。這封充滿溢美之詞的郵件上方是一個金光洙從未聽過的名字,郵件裡說金光洙在麥克萊恩所做的用幹細胞治療帕金森病,是他所見過“最有希望”的研究。

“我願意資助你的研究。”這位神秘的喬治·洛佩茲(George Lopez)在郵件中寫到,“如果研究速度能快上一倍,不管要多少錢都行……我希望能從此研究中受益。如果我無法受益,人類也會因這項研究變得更好。”

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喬治·洛佩茲,在試驗早期提供了兩百萬美元的研究資金。—SCREEN GRAB VIA YOUTUBE

金光洙很快了解到,洛佩茲在十幾年前就被診斷了帕金森病。一天晚上,洛佩茲患有乳腺癌的妻子正在南加州的家裡臥床休息,洛佩茲告訴她,他剛經歷了一陣斷斷續續的震顫,而他的手當時並不想移動。

“所以呢?”他妻子黛安娜·科斯特拉·洛佩茲(Diana Kostyra Lopez)問道。“我想,我得了帕金森病。”洛佩茲回答。“你才沒得帕金森。”她心不在焉地說道。

“她當時的語氣讓我覺得自己很愚蠢。”2018年洛佩茲和本刊長談時回憶道,“同時又讓我覺得好受很多。”

可是,沒過多久神經科醫生卡洛琳·奈夫(Carolyn Neff)就證實了他可怕的預感:他的確患上了帕金森病。

美國目前大約有一百萬人患有帕金森病,每年新增病例約6萬人。儘管根本原因是我們瞭解甚少的基因和環境共同作用,但我們知道,直接原因是中腦分泌多巴胺的神經元細胞的消亡,這些細胞位於大腦基底節,負責將訊號投射到背側紋狀體中。這條神經高速通道控制著人體的運動

。當多巴胺細胞死亡時,患者就得忍受震顫、肌肉僵直和行走困難。情況最差的患者只能坐在輪椅上,逐漸失去洗澡、吃飯和其他自理的能力。

它的預後十分不樂觀。沒法治癒,用金光洙的話來說,“甚至沒法減緩或者停止疾病的進展。”

對此洛佩茲也很清楚。他曾是一名內科醫生,在經歷了一名患者因靜脈輸液意外斷開而死亡後,他不再繼續行醫,儘管第一次見面時,他仍然會說“請叫我醫生”。1984年,他在離家很近的聖克萊門特,成立了ICU醫療公司(ICU Medical)。這家公司生產醫療器械,包括導管和輸液系統,比如用於化療的輸液管道。洛佩茲發明了“咔噠鎖定”(ClickLock),可以讓輸液元件固定在它們應該待著的地方。它能防止曾經那名患者的悲劇再次上演。他還發明瞭“黛安娜”,這是一種用來混合強效藥物的安全裝置,以他亡妻之名命名(黛安娜已於2006年聖誕節前夕逝世,享年67歲)。

洛佩茲曾積極投身運動,他不僅騎車、游泳,還在魚叉捕魚比賽中獲勝。被確診為帕金森病後,“我變得非常鬱鬱寡歡。”他說,“就像囚犯一樣被疾病鎖在自己的身體裡,我覺得,如果宇宙中存在一絲公平性,在所有患有帕金森病的人裡,我都是不應受到這種折磨的那個人。當然,宇宙並無公平可言。”

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洛佩茲開始服用帕金森病常規藥物,像卡比多巴、左旋多巴和羅替戈汀,它們可以補充大腦裡擅離職守的多巴胺。但這些藥物漸漸就會失去藥效。震顫不斷加重,行走能力也在變差。2013年,洛佩茲知道他就快到那個點了。

他決定,不能再當一個消極的病人了。先是內科醫生,後來又成為商人的洛佩茲說,“我總是會帶領團隊直面挑戰。”神經科醫生告訴他,最有可能治癒的方法是幹細胞。她剛好有於2013年4月份舉辦的波士頓“幹細胞峰會”(Stem Cell Summit)的傳單。從講者名單和他們的演講題目來看,洛佩茲坦陳,“和我心中所想相差甚遠。”儘管如此,他還是交了3000美元的註冊費,並飛往波士頓。

在一大堆令人費解的技術展示中,有一位講者脫穎而出:金光洙。這位來自麥克萊恩的科學家描述了從病人面板細胞中產生病人特異性的中腦多巴胺神經元,正是在帕金森病中死去的那種細胞。洛佩茲回憶道,“我當時想他們應該可以做點什麼。”等他趁休息時間去找金光洙時,這位科學家已經消失了。

金光洙已經趕回麥克萊恩,他是分子神經生物學實驗室的主任。他有一個關鍵實驗尚未完成;同時也在盡全力申請經費。為了培養治療帕金森病的病人特異性腦細胞,他在2011年和2012年申請到5項美國國家衛生研究院研究基金,總金額達110萬美元,但由於國家衛生研究院預算減少,到了2013年他的基金被削減到了一項,只有335000美元。

由於必須辭退實驗室的工作人員,他十分沮喪,尤其在這個離目標只有一步之遙的時刻。

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帕金森病人的腦多巴胺神經元移植術,最早於上世紀80年代末期開展。外科醫生從流產的胎兒大腦中取得神經元細胞,每個帕金森病人的移植則需要16個胎兒的腦神經元。然而,許多醫生意識到這違反了倫理,並且,儘管有幾十個病人接受了胎兒移植,我們從不清楚移植是否有效,或者是否需要長期免疫抑制治療來使胎兒神經元細胞不被排斥。總之,大部分移植的細胞似乎都死亡了。

和其他幹細胞生物學家一樣,金光洙堅信幹細胞來源不應是胎兒或者胚胎幹細胞,而是病人自己的細胞。2009年,他發表了一篇頗多好評的論文,描

述瞭如何安全地將成人的成纖維細胞——一種來源於面板的結締組織細胞——轉變為誘導性多能幹細胞

(induced pluripotent stem cells,後文簡稱為iPS細胞)。這種

“iPS細胞”有著幾乎和胚胎細胞一樣的能力,可以變成身體裡的任何一種特定細胞——肌細胞、心臟細胞、肝細胞和腦細胞等。

大體上來說,金光洙的配方是一種量身定做的版本,就像把成人細胞放到《回到未來》的德羅寧跑車裡。一旦它們已經回到過去,從發育學角度,只需要一點激勵(以營養物和其他生化製劑的形式)就能使這些iPS細胞變成任意一種特定的人體細胞——比如可以產生神經遞質多巴胺的腦神經元細胞。

最初培養iPS細胞的方法由山中伸彌發明,並在2012年獲得諾貝爾獎,該方法藉助一種標準的實驗室病毒載體將一段“再程式設計基因”(reprogramming genes)匯入成纖維細胞中。金光洙認為他在山中伸彌的基礎之上做了很大改進。很多科學家害怕基因會落在錯誤的染色體上,而不慎使抑癌基因失活,或是啟用致癌基因。“如果這些細胞被用於治療,”金光洙認為那“將是場災難。”他決定,必須去除病毒載體。

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-JMFenner91-

經過多年的試驗和試錯,在2009年那篇文章中,他報道了從大腸桿菌中分離出了四種山中因子(Yamanaka factor),提純後將它們附著在一個小分子上。就像載著奧德修斯、艾傑克斯和其他士兵穿過特洛伊城牆的特製木馬一樣,這個肽類分子也能穿過細胞膜。

其他幹細胞專家認為,金光洙所謂的解決方案並沒有真正需要解決的問題。斯克裡普斯研究所的幹細胞生物學家珍妮·羅琳(Jeanne Loring)說,金光洙那套比“病毒載體更加安全”的說法“已經惹惱我有段時間了”。她補充道,幾年之後,在2016的一項研究裡,她和同事們的總結工作表明,山中方法“並未產生金光洙所聲稱的那些突變”。

拋開這些質疑,金光洙繼續推進他的研究。但是當他試圖大規模生產iPS細胞時,大腸桿菌卻只能產生兩種山中因子。“完全是個死衚衕。”金光洙說,“自從(2009年發表的)那篇文章之後,我收到上百封郵件,都寫著‘哇,你解決了問題!’我卻不能讓這種方法變得足夠有效。太糟糕了。”

為了在商業規模上也能達到同樣的效果,他需要一個工業實驗室和一大批技術員。而金光洙一個也沒有。

就在那時,他收到了洛佩茲的郵件。

在條件反射般地以為是惡作劇之後,金光洙重新審視了這封電郵。這個人花了幾千美元去參加幹細胞會議。或許並不是騙局。

第二天,金光洙回覆道,感謝洛佩茲對他的研究產生興趣。他們決定在麥克萊恩見面,洛佩茲在那兒又問了一遍如果將研究成果更快應用到患者中需要多少錢。金光洙回答,“一百萬或者兩百萬美元。”

直到今天,洛佩茲也不確定他是不是隨口一說(金光洙說他快速估算了一下)。不過,當時他毫不猶豫地拿出支票簿,寫了張兩百萬的支票給麥克萊恩。金光洙本以為支票會被拒付。但這並沒發生。

有了洛佩茲的資助,金光洙招聘了更多幫手,實驗進度明顯加快。當初他的配方無法大規模生產iPS細胞的難關,一個接一個地被他和團隊攻克(金光洙的研究已經申請到多項專利)。至關重要的是,幹細胞可以不費力氣地轉化成金光洙——如今還有洛佩茲——希望能用於治療帕金森病的中腦多巴胺神經元。

金光洙知道,想要治療一個帕金森病患者,首先就需要上千萬個多巴胺神經元。然而,將未分化的iPS細胞轉變成多巴胺神經元的配方並不完美,這裡存在一個問題:

剩下的iPS細胞有可能產生腫瘤。

“即使經歷了兩三週的分化過程,仍然會殘留部分未分化細胞。”金光洙說。如果他將99。9%的iPS細胞分化成了多巴胺神經元,還有1萬個iPS細胞。達到99。99%的話就剩下1000個iPS細胞。配方得多有效才算得上足夠有效呢?他說,“那時我們意識到,必須把所有剩下的iPS細胞都移除掉。”

那就意味著得找個殺手。由於iPS細胞含有大量survivin*,金光洙和韓國的同事認真研究了一個複合物資料庫,想找出能夠以survivin為靶點的物質。他們真的找了出來:槲皮素(quercetin)。金光洙在他的iPS細胞上對這種中草藥複合物進行試驗,他發現,“如果用槲皮素對正在分化的細胞進行一次12小時的處理,就能把所有未分化的細胞全部清除。”

*譯者注

survivin是一種凋亡抑制基因

是時候開始考慮怎麼把細胞放進人類大腦中了。

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實驗室培養皿中由成人面板細胞製成的幹細胞(左);幹細胞分化成的多巴胺神經元(右),與移植術中用到的細胞相同。

—麥克萊恩醫院

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洛佩茲說他資助金光洙的研究時,並沒想過自己會是第一例接受治療的患者,儘管他在最開始那封郵件裡寫到,無論如何他都想成為第一個吃螃蟹的人。他說,“我當時很懷疑他是否能很快研究成功,讓我重獲健康。”那個想法很快就改變了。

實驗的成功進展使洛佩茲決定,打那通電話的時機到了。2014年底,他曾問他的神經科醫生奈夫,據她所知誰是最好的神經外科醫生。奈夫答道,傑弗裡·施韋策(Jeffrey Schweitzer)醫生。

洛佩茲打給施韋策時,他正在聖地亞哥的診所看病人。施韋策聽到一個陌生的聲音,那名男士在電話那頭問他,“你願意被稱作那個治癒帕金森病的神經外科醫生嗎?”

“你是哪位?!” 施韋策反問。洛佩茲自我介紹了一番,施韋策承諾會在幾天內回電。

20分鐘後,洛佩茲的手機鈴聲響了。

聽完洛佩茲對目前所取得成果的大致介紹——施韋策早已知曉金光洙的研究——這位神經外科醫生當即說道,“我願意加入。”

金光洙繼續生產幹細胞,檢測它們有無基因突變,並讓它們分化成多巴胺神經元。他把分化出來的細胞注射到上百隻大鼠的腦內,這些小鼠原本的多巴胺神經元已經預先被一種神經毒素清除。到了2016年,金光洙說,那些動物實驗“證明了移植細胞在體內有效”,可以治療大鼠的帕金森症狀。

金光洙的進展讓洛佩茲看見了希望。然而,他的身體正在逐漸惡化。他最後一次用魚叉捕魚(他一度是捕獲了最大藍槍魚的世界紀錄保持者)已是2009年。他的山地腳踏車早已收起來。2014年,洛佩茲從ICU醫療公司主席和CEO職位上退休。在2016年他幾乎無休止地忍受著疼痛。就連從椅子上站起來也需要花費很大力氣才能做到。

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與此同時,醫療團隊正在逐漸成形。施韋策首先確定和加州大學聖地亞哥分校的神經外科醫生鮑勃·卡特(Bob Carter)一同執刀。2017年卡特去了麻省總院後,託德·赫林頓(Todd Herrington)也加入了團隊。沒過多久,施韋策從西岸搬到了波士頓,和他們一同在麻省總院執業。

他們商量是否要在一個醫療管制沒那麼嚴格的國家開展手術。他們討論如何同食品和藥物管理局(FDA)進行說明。他們與律師進行交流。他們(用洛佩茲的錢)僱了一名前FDA管理副主任為他們提供建議;他說,他們想做的事情光是準備各種文書、收集準備移植的神經元細胞質量和特徵——還不算上其他方面——的充足資料,就得花上5年時間和五百萬美元。

隨後,這個團隊取得了重大突破,看起來就和實驗室培育出神經元一樣不可思議。2017年1月,FDA簽署了他們提交的長達2500頁的“同情用藥”(compassionate use)*實驗計劃,為單病例試驗開了綠燈。

* 譯者注:

同情用藥,也稱作擴大使用,當一名生命垂危或患有嚴重疾病的患者沒有其他效果尚可或良好的替代治療時,同情用藥為患者獲得非臨床試驗的研究性醫療產品(藥品、生物製劑、醫療器械等)提供了可能的途徑。

而那時,他們已經有了一名志願者。為洛佩茲進行全面檢查的內科醫生們和施韋策達成了一致意見,他是合適的手術候選人,洛佩茲十分清楚,他將會接受由金光洙用自己的成纖維細胞培育出的分泌多巴胺腦細胞。由於他的醫學背景,洛佩茲完全知悉這一治療伴隨的巨大風險,金光洙解釋道:“他想成為第一個被治療的人。”

所有的事看起來都已經準備就緒。但是,還有最後一道難關。

施韋策猜想,之前為治療帕金森而進行的胚胎腦細胞移植,其失敗原因之一是器械不夠精細,於是他發明了一個新裝置來解決這個難關。

“你不可能憑空把細胞傳輸到大腦裡。” 施韋策說。需要一個針頭透過非擠壓的方式,把細胞放在準確的位置上。然而在之前的細胞治療中,“超過90%的細胞在移植後很快就死掉。” 施韋策說道,或許是因為針頭把細胞像個大球一樣投進大腦裡。那使得細胞無法接收氧氣或者營養物質。

因此,施韋策發明了一個電動注射器,每一滴液體裡的“細胞不再從針尖底端大力排出”,他解釋道,而是“當你拔出注射器時”,細胞會隨之固定在大腦裡。他與生產商合作製造了一批現成的注射器,每分鐘能把2微升的細胞排到針頭進入大腦產生的空腔裡。他們在鼠腦和豬腦中試驗的結果顯示,注射器留下了一條漂亮的細胞帶,可以完全接觸到養分和氧氣。

還剩下最後一個問題。這個把針頭插進病人顱骨裡的裝置不能與麻省總醫院的成像裝置相配套。醫院可以購買新裝置,但那要花費好幾個月來培訓操控裝置的人。或者,團隊也可以向FDA申請使用標準針頭,而非施韋策的特製針頭,不過同樣需要幾個月的時間來準備書面材料。金光洙提出了一個更好的辦法:他給在威爾康奈爾工作的前同事打了電話,那裡有手術所需的硬體裝置,並且康奈爾十分樂意讓外科醫生進行洛佩茲的腦細胞移植術。

也就是說,洛佩茲的細胞從達納法伯生產間出來之後,必須要搭乘飛機。這就是為什麼金光洙和同事要進行從達納法伯到康奈爾的試跑,2017年9月5日這一天,他們正式開始了。

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麥克萊恩醫院的生物學家金光洙,他發明了一項新技術,可以從成人面板細胞中產生胚胎樣幹細胞。

—麥克萊恩醫院

那天早上,外科醫生團隊在工作臺上匯入了洛佩茲的大腦MRI和CT影象,來給“神經元導航”(neuronavigation)做輔助。洛佩茲接受麻醉之後,頭部被固定在Leksell立體定向框架裡,康奈爾神經外科醫生邁克爾·卡普利特(Michael Kaplitt)開始了:施韋策站在他身旁,團隊的其他成員則在稍遠處的角落裡觀看,卡普利特先在洛佩茲髮際線後一英寸和大腦正中偏左半英寸的交叉點處,用電鑽在顱骨上開了個洞。這個位置將避開大腦皮層的重要區域。

總共四百萬個多巴胺細胞被預先分裝到三支注射器裡,卡普利特緊緊抓住第一支,緩慢把它推進與運動有關的殼核裡。然後,一邊拔出針頭,一邊小心地鬆開活塞,這樣注射器就能留下一條極微小的細胞足跡——正是施韋策期待出現的完美線條。

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經歷四個小時的手術後,洛佩茲感覺到肌肉正在變得有力,震顫也在消失,他幾乎就沒再回到病床。他不僅揚言要和前來檢視的外科醫生扳手勁,還告訴私人助理,他想離開這個鬼地方,出去散個步。洛佩茲回憶道,“我對他們說,這才是迴歸正常的感覺。”

那天溫度宜人,萬里無雲,只有微風輕輕拂動百老匯路邊的遮陽篷,洛佩茲在兒子和助理的陪伴下,一直走到了2公里外的時代廣場。儘管多巴胺分泌神經元在洛佩茲體內只存活了幾小時,但他好像從曼哈頓穿越到了盧爾德*。

* 譯者注:

盧爾德位於法國南部,它不僅是傳說中的宗教聖城,還被認為是奇蹟之地。每年會有40萬相信奇蹟的人們來到這裡,期待奇蹟在自己身上發生。根據羅馬天主教會的官方認證,有69名絕症患者在這裡奇蹟痊癒。

這種描述讓他的醫生有些難為情。一年後洛佩茲和醫生重新回顧這件事時,卡特把討論拉回了現實。關於洛佩茲在細胞剛植入後,當即覺得自己的感受和運動都好轉很多的情況,卡特並不否認其真實性。但那不代表細胞真的有用。

一方面,僅刺激大腦紋狀體也可以釋放多巴胺。這可以在短期內減輕帕金森症狀。另外,在大腦裡插入針頭可以殺死細胞,而細胞死亡時,經常會一次性釋放胞內全部的多巴胺;但是,這種情況也會很快消失。最後,期望效應在帕金森病可以有很強的作用:關於病情即將好轉的預測也能釋放多巴胺。

卡特說道,“之前我們也遇到過這種立即‘感覺自己變好了’的反應。”他現在已經是麻省總醫院的神經外科主任。但洛佩茲移植的是多巴胺神經元前體細胞,它們要重新與體內原來的神經元形成突觸,將會經過更長的時間,比如好幾個月。

高濃度多巴胺以及大腦和身體回到生病之前的感受,這在洛佩茲身上只持續了兩天。然後他又“重返基線”:沒有惡化,但也沒好轉。他仍然說道,“我們的努力就是為了停止身體惡化。他們已經給了我的生命一次機會。”如果沒接受細胞移植,洛佩茲說,“我想,我現在肯定死了。”

在FDA的堅持下,康奈爾那場手術只給洛佩茲的左側大腦注射了細胞:FDA說如果情況不好,那麼洛佩茲雙側大腦都接受細胞移植就會有雙倍危險。“我不同意他們的說法。”洛佩茲說,就該一次性“給我的雙側大腦都進行移植”。現在卻需要接受兩次手術,他接著說道,FDA“給我帶來了雙倍的風險和花費”。

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-Sam Chivers-

而且,第一次手術似乎並未造成傷害:沒有感染、繼發腫瘤、出血,也沒有出現症狀加重。2018年3月6日,另一批從洛佩茲面板細胞中培養出來的多巴胺細胞經歷了20分鐘的顛簸,從達納法伯送到已經能開展手術的麻省總醫院,而不再是曼哈頓。施韋策把這些細胞植入了洛佩茲的右側殼核中。

這次,洛佩茲沒再有那種盧爾德式體驗。沒人知道原因,可能是新鮮細胞(不像送到曼哈頓,需要好幾個小時的路程)不能在短時間內給大腦提供大量多巴胺。但是,它們最終或許能形成長期的突觸。

考慮到整個過程中那麼多可能出錯的地方,卡特說洛佩茲很有膽量,為了這項前導性研究而接受試驗性手術。“我並不認為我很勇敢。”洛佩茲告訴我,說完他笑了一下,“雖然事實的確如此啦,我們當時也不知道我的腦袋會不會徹底毀掉。”

洛佩茲說他從來沒想過成為這個故事裡的主角。他給麥克萊恩的那張兩百萬美元支票本意是想幫助金光洙加快研究,而不是為了讓自己成為接受試驗性治療的首位患者。這筆資助“並沒有必須由他來當病人的附加條件”,卡特解釋道。

類似國際幹細胞研究學會(International Society for Stem Cell Research)的這類醫學和科研團隊,一直在告誡大家提防“出錢又出人”(pay to play)這種方式,以防富人們買到參加臨床試驗的資格。不過,現在幾乎沒有明確的禁止措施,而像洛佩茲這種情況,麻省總醫院和康奈爾的倫理委員會也都批准他可以接受手術。

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自從2018年的手術之後,洛佩茲定期接受腦部掃描,監測腫瘤出現的徵兆和植入細胞的活動蹤跡。一種特殊PET成像顯示,在卡普利特和史韋策分別灑下4百萬個細胞的區域,多巴胺正在大量形成(該結論從每隔幾個月的掃描結果裡得出,最近一次掃描是在2020年3月),明顯已經“成功植入”,或者說,和其他神經元——其中,包括最重要的運動神經元——形成了長期連線。

麻省總院的神經學家赫林頓說,18個月的資料“在我們看來,是明確瞭解洛佩茲長期疾病趨勢所需要的最少資料量”。假如觀察時間短於18個月,將很難排除由於安慰劑效應而產生的病情好轉。

目前,帕金森病並沒有生物標記物。唯一檢驗治療效果的方式就是,檢測肌肉強直和震顫,以及一些更精細的檢查,比如聲音強度和言語能力等。

赫林頓在2018年9月說道,“洛佩茲已經出現了好幾個腦區域功能的改善,我們很難否認這些成果。”洛佩茲早就不再穿有鞋帶的鞋子——他的手指沒法系上它們——但是在與赫林頓對話的時候,洛佩茲的手指可以繫鞋帶了。他以前還參加過自由潛水,這項運動需要對力量和姿勢進行控制。2019年,69歲的洛佩茲給醫療團隊傳送了一個影片,展示了他如何遊過一個泳池,患病後他因擔心溺水已放棄游泳。

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本文發表當週,研究者們在《新英格蘭雜誌》發表了這項前導性研究的結果。在論文發表之前,他們拒絕分享洛佩茲的影片或者其他照片,但他們強調,移植手術頂多就只有部分有效性。洛佩茲仍在服用和之前幾無差別的帕金森藥物。

“我們沒有治癒他的帕金森病。”卡特說,“我更傾向於認為,我們穩定了他的病情。”

關於洛佩茲症狀好轉和生活質量改善的情況,大多數是由他自己向醫生彙報的。這或許不僅反映了安慰劑效應,還有洛佩茲的特殊角色。“他在這上面花了一大筆錢。” 帕金森基金會的貝克說,“他希望這個治療能起效。”而這個想法在一定程度上導致了自我實現(self-fulfilling)。

最終,只有十分嚴謹的臨床試驗才能證明幹細胞療法是否起效。研究者們已經在和FDA官員商討能否開始這方面試驗。

就算多年之後,這項療法被證明了確實有效,貝克說了句很現實的話:“為每個帕金森病人進行iPS細胞移植,真的要花上很大一筆錢。”

“許多類似的言論最終都會歸結到擴大生產規模,以及如何使細胞移植為更多患者帶來益處。”布萊恩·菲斯克(Brian Fiske)也贊同貝克的看法,他是邁克爾·J·福克斯帕金森研究基金會的副總裁,該基金會並未參與本項研究。如果幹細胞是為每個患者量身定製,與日本科學家試圖建立起能供給多名患者的少數幾條細胞生產線相比,“這種方式將為生產過程增加許多複雜性。”不過菲斯克也說道,“在嘗試了不同選項之前,我們無法得知哪種方式更好。”

作為在七年前打開了洛佩茲的郵件,從而開啟這段傳奇的決定性人物,金光洙希望在洛佩茲的案例以外,還有其他臨床試驗能證明他的研究工作確實有效。不過,對於他和同事已取得的成果,他的態度也很平和。

“《塔木德》(Talmud)裡曾說過。”他指出,“救一條命,與拯救世界無異。”

作者:Sharon Begley|封面:Davide Bonazzi

譯者:Nevaeh|審校:顧金濤

排版:兵書

帕金森病可能被治癒嗎?——帕金森富豪的絕地求生

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