生命為何逐漸凝固 ——談談肌萎縮側索硬化症

作者簡介

賈怡昌

博士,清華大學醫學院研究員

張雪

張世佼

莊妍榕

何曉川

,清華大學醫學院研究生

2018年3月14日,一則新聞鋪天蓋地地在全世界的社交網路首頁鋪展開,四座皆驚——“著名物理學家史蒂芬·霍金去世,享年76歲”。

巨星隕落。人們在悲嘆的同時,再次將目光投向上蒼擲向這位英才的妒火——

肌萎縮側索硬化症

生命為何逐漸凝固 ——談談肌萎縮側索硬化症

史蒂芬·霍金

史蒂芬·霍金

英國劍橋大學著名物理學家,因患ALS導致全身癱瘓,不能言語。2018年霍金因ALS逝世。照片來源於百度網站。

什麼是肌萎縮側索硬化症(ALS)?

“側索”,指的是

脊髓兩側

的區域,控制肌肉運動的

運動神經元軸突

位於此處,也從此處探入肌肉,支配肌肉的運動。“側索”區域內神經元的損傷與死亡,從宏觀就表現為側索的“硬化”;由於神經元不再能為肌肉提供維持生存的指令,患者的肌肉隨之出現萎縮。實際上,不僅僅是從側索發出支配軀幹和四肢肌肉的運動神經元,從頭部發出的支配頭面部肌肉的運動神經元也同樣會受影響。隨著病情的發展,患者逐漸不能行走,不能抬手,不能說話,不能吃喝,甚至不能呼吸(患者常在確診後2-3年後因呼吸衰竭死亡),一點點凝固成“雕塑”,因此,他們被稱為“

漸凍人

”。2014年風行一時的“冰桶挑戰”,就旨在引起人們對於這一死亡率極高的神經退行性疾病的關注。

然而,這種疾病的影響並不一定會擴充套件到神經系統所控制的其他領域,換言之,

並非所有的神經元都會受累

,患者的部分視覺、聽覺等感覺功能,以及高階認知功能等未必會受到影響,如我們所見,霍金患病後仍能保有他天才的思維。只是對於患者來說,能夠清楚感知到自己是怎樣一步一步變得不能動彈、甚至逐漸陷入窒息——這樣的“幸運”,未免太過殘酷。

研究現狀:關於ALS,我們究竟知道多少?

生命為何逐漸凝固 ——談談肌萎縮側索硬化症

2017年,羅伯特·布朗來北京參加筆者組織的ALS學術研討會。

ALS可分為

家族型

散發型

兩種。其中散發型ALS佔90%~95%,大部分這類ALS病人不能用明確的家族遺傳突變來解釋。接下來,讓我們簡要地回顧一下ALS研究程序中的重要節點:

1993年。針對家族型ALS病人,美國馬薩諸塞大學醫學院羅伯特·布朗(Robert Brown)領導的研究組發現了

首個ALS的致病基因SOD1

,這一研究打開了人類揭示ALS致病基因的大門。

生命為何逐漸凝固 ——談談肌萎縮側索硬化症

兩位美國女科學家維吉尼亞·李(左)和羅莎·瑞德梅克爾(右)

兩位美國女科學家維吉尼亞·李(左)和羅莎·瑞德梅克爾(右)在ALS領域做出突出貢獻,她們分別發現TDP-43沉積和C9ORF72的突變與ALS相關。照片來源於維吉尼亞·李和羅莎·瑞德梅克爾的個人網站。

2006年,美國賓夕法尼亞大學的華裔美國科學家維吉尼亞·李(Virginia Lee)領導的研究組發現一個叫

TDP-43

的蛋白在ALS和額顳葉痴呆(FTD)病人的腦內有沉積。這一里程碑式的發現提示ALS可能與其他的神經退行性疾病在發病機理上有相似性。繼維吉尼亞·李的發現後,研究者深耕不輟,他們在部分家族型ALS病人中發現有TDP-43的突變;除了TDP-43,科學家還發現一個與TDP-43蛋白結構和功能相似的蛋白

FUS

的突變,提示不同的ALS病人的致病機制可能存在相似性。

2011年。美國梅約醫學中心羅莎·瑞德梅克爾(Rosa Rademakers)研究小組發現一個未知功能蛋白

C9ORF72

上的突變同時與ALS和FTD相關。這一“石破天驚”般的發現與維吉尼亞·李2006年的發現不謀而合,指向

ALS和老年痴呆症在發病機理上有相似性

。她們的原創發現提示,研究ALS的發病機制可能對於理解其他神經退行性疾病和老年痴呆症有幫助。隨後科學家發現C9ORF72上的突變可以解釋60%以上的家族型ALS,成為最高頻的家族型ALS突變。

引人深思的是,在中國ALS病人中C9ORF72突變並不常見。一項對協和醫學院接診的ALS患者的統計調查顯示,中國的家族型ALS患者可能以攜帶SOD1和FUS突變為主。

儘管人們尚未能發現治癒ALS或能有效抑制ALS進展的藥物或治療方式,但研究者仍為此而努力。美國加州大學聖地亞哥分校的唐·克利夫蘭(Don Cleveland)課題組正在推進針對ALS突變基因的

反義寡核苷酸療法

。2017年,唐·克利夫蘭因他對ALS研究領域的卓越貢獻而獲得扎克伯格、谷歌和蘋果等多位網際網路界巨頭建立的突破大獎(Breakthrough Prize)。

隨著基因編輯技術的突破,筆者的實驗室也在考慮將

利用基因編輯技術糾正ALS的基因突變

推向臨床。

生命為何逐漸凝固 ——談談肌萎縮側索硬化症

2015年,唐·克利夫蘭受邀來清華大學學術交流,筆者與唐·克利夫蘭的合影。

流行病學研究發現,ALS的發病率與性別、年齡和地域差異相關:

男性的發病率高於女性,發病率隨年齡增大而增高,高緯度地區的發病率較高

。尤其值得注意的是,

應激(stress)條件

可能與ALS的發病有相關性。例如,美國退伍軍人罹患ALS的機率大約是一般美國人的2倍,一種可能的解釋是軍旅生活使他們接觸有毒有害物質的頻率更高,另外戰場上的心理壓力較大和軍事訓練中運動強度較大也可能與發病有關;一項針對義大利足球運動員的研究也發現,擁有五年以上職業生涯的足球運動員,尤其是運動量大的中場球員患ALS的風險較高。應激使ALS患病風險提高,在微觀層面已有一定的證據。研究者們在已故ALS患者的腦組織發現一種稱為應激顆粒(stress granule)亞細胞結構,這些顆粒在細胞面臨

低氧、高溫、有毒化合物

暴露等刺激下形成。

謎團之中,還有希望

如今ALS仍是一個不治之症,沒有哪一個種族能逃離ALS的魔咒,而它的致病機制仍是一個巨大的謎團。唯其艱深,更鞭策著一代又一代研究者去鑽研、去探索、去嘗試戰勝這個病魔。

從1869年法國神經學家讓-馬丁·沙可發現ALS至今,已有整整150年。在這150年間,多少人的身體與生命力因疾病被“冰封”,凝固在時間裡。然而,希望,就如這星球上的光,並不會為黑暗吞噬。研究者們在時光的流錦上敲下一枚又一枚楔子,期待著有一天這些楔子能生根發芽,以柳葉為刀,劃破冰凌,帶走病魔。

中國細胞生物學學會神經細胞生物學分會 供稿

頂部