Nature:年輕小鼠人類的腦脊液可以恢復老年小鼠的少突膠質細胞增殖和記憶能力

最近的研究顯示,對生物的系統干預在逆轉腦組織的衰老相關方面顯示出了巨大的前景,例如轉移年輕的血漿到老人的血液中可以使衰老的大腦恢復活力和恢復記憶功能。然而,由於大腦受到血腦屏障的保護,僅僅透過血漿輸入可能會限制對這些因素的獲取,阻礙它們的年輕化潛力。因此,對於腦細胞的直接環境—

腦脊液

(CSF)

的研究更有必要。

Tony。W

教授團隊針對該問題,進行了一系列研究,並將其成果

“Young CSF restores oligodendrogenesis and memory in aged mice via Fgf17”

於2022年5月發表於

Nature

雜誌。

Nature:年輕小鼠人類的腦脊液可以恢復老年小鼠的少突膠質細胞增殖和記憶能力

年輕小鼠/人類CSF

對少突膠質細胞增殖的調控

該團隊先對20月齡的老年小鼠進行足部電刺激與光/聲音的配對訓練,之後將小鼠分為兩組,分別注射人工腦脊液

(aCSF)

和來自年輕小鼠的CSF

(YM-CSF)

一週,再在訓練後的3周進行記憶測試,發現

YM-CSF注射組的小鼠具有更好的記憶能力

(圖1。a,b)

對小鼠海馬進行RNA測序發現,少突膠質細胞相關的基因表達大大上調,且促進少突膠質細胞增殖和分化的轉錄因子表達也上升

(圖1。c,d)

。此外,

海馬少突膠質細胞祖細胞

(OPC)

的增殖和分化也明顯增加

(圖1。e,f)

髓鞘形成能力增強

(圖1。i-k)

在另一組分別注射年輕人類CSF

(YH-CSF)

和老年人類CSF

(AH-CSF)

的小鼠中,也發現

注射YH-CSF小鼠的OPC增殖和分化明顯增加

(圖1。g,h)

,體外OPC培養同樣得出該結果,且呈劑量依賴型

(圖1。l

-o)

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圖1。 年輕小鼠/人類的CSF促進了記憶鞏固和OPC的增殖和分化

血清應答因子(SRF)介導

年輕小鼠/人類CSF對OPCs的影響

之後該團隊用S4 U烷基化RNA代謝測序技術檢測暴露於YH-CSF的OPCs,發現暴露1小時後,SRF

(透過調控即刻早期基因和肌動蛋白細胞骨架誘導細胞運動、增殖和分化)

的基因以及其新生mRNA表達最高,後者在6h之後回到基線,而SRF的靶向基因則在暴露6h後達到最高

(圖2。a-c)

此外,YH-CSF暴露6h後的OPCs的肌動蛋白細胞骨架表達也增加

(圖2。d,e)

,在YM-CSF注射的小鼠中也得到類似的結果

(圖2。f,g)

。在被敲除SRF的OPCs中重複上述實驗,發現敲除SRF之後,YH-CSF對OPCs的效果消失

(圖2。h-i)

,說明

YH-CSF的效應依賴於SRF。

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圖2。年輕小鼠/人類CSF誘導的SRF可以介導CSF誘導的OPC增殖

在衰老小鼠海馬CA1區中也發現,SRF陽性的OPCs數量明顯降低

(圖3。a,b)

,之後對3月齡小鼠和25月齡小鼠的海馬OPCs和成熟少突膠質細胞進行RNA測序,發現

OPCs隨著衰老,其少突膠質細胞標記物、膠質細胞分化調節、細胞呼吸與代謝以及蛋白質摺疊的通路大大被抑制

(圖3。c,d)

,且

SRF靶向基因的表達也大大降低

(圖3。e)

,與其他資料庫結果一致

(圖3。g)

然而

在注射年輕CSF之後,SRF靶向基因的表達會增加

,且與GTP酶活性調節、轉錄因子結合等通路相關

(圖3。e,f)

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圖3。 海馬OPCs的SRF訊號隨著衰老而下調,但能夠被年輕小鼠/人類CSF誘導啟用

Fgf17可以模擬CSF

對OPCs和記憶的影響

該團隊之後在SRE-GFP報告系統的HENK293細胞中對SRF靶向和啟用基因進行篩選,發現成纖維細胞生長因子

(Fgf)

17和Fgf8的效應最強,且呈劑量依賴性

(圖4。a-d)

。由於Fgf17在大腦中富集,因此該團隊選擇研究Fgf17的作用。研究顯示,它的水平在衰老人類的CSF、血液以及小鼠的神經元中降低

(圖4。e-g)

,且

Fgf17可以透過調節肌動蛋白來啟用SRF訊號。

之後在

體外原代OPCs中,加入Fgf17,發現可以促進OPC增殖和分化

(圖4。h-k)

,同時使用上述注射CSF的方法注射重組Fgf17,發現老年小鼠海馬中的OPC增殖,且記憶功能改善

(圖4。l-n)

之後,在年輕小鼠中注射Fgf17抗體,發現該小鼠的海馬依賴的行為學功能下降

(Y迷宮,條件恐懼實驗)

,神經可塑性降低

(圖4。o-r)

,在體外OPCs中,加入Fgf17抗體也會抑制OPC的增殖

(圖4。

s)

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圖4。 Fgf17 可以促進 OPC 增殖以及改善記憶

結 論

年輕人類/小鼠的CSF可以逆轉降低的認知功能,這種能力可能是透過OPCs中的Fgf17實現的。這項研究為逆轉衰老帶來了新的曙光。

參考文獻

Tal I, et al。 Young CSF restores oligodendrogenesis and memory in aged mice via Fgf17。 Nature, 2022。 DOI: 10。1038/s41586-022-04722-0。

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