無脈絡膜症女性攜帶者多變的臨床表現

無脈絡膜症(Choroideremia, CHM)是一個由CHM基因突變導致的X連鎖隱性遺傳的疾病,表現為視網膜與脈絡膜的變性。患者表現為夜間視力不佳,以及周邊視野逐漸喪失,直至累及黃斑區域,常在40-50歲發展為法定盲人。

無脈絡膜症女性攜帶者多變的臨床表現

CHM的患病率為1/50000,由於其為X染色體隱性遺傳,且存在X染色體失活現象,因此與男性患者相比,女性攜帶者一般不發病或者症狀輕微。但是小部分的女性攜帶者卻有明顯的視網膜脈絡膜的萎縮,並且有夜盲和視力下降。這種表型嚴重的CHM女性攜帶者可能原因為X染色體失活現象的偏移,體細胞內表達突變的CHM基因比例過高。本研究納入CHM女性攜帶者,根據眼底累及程度分為不同的臨床表型。

本研究最後共納入12名基因突變確定的CHM女性攜帶者,均進行詳細的眼科檢查,包括最佳矯正視力(BCVA),自發熒光(AF),OCT,眼底彩照。

大部分女性攜帶者既往都沒有確定或者正確的診斷,曾被診斷過視網膜色素變性,黃斑變性。其中4個患者(7,8,11,12)沒有視力下降的表現。而其餘8個有症狀的患者中,3個在60多歲時出現症狀,2個在30多歲時出現症狀,2個在20多歲時出現症狀,1個在40多歲時出現症狀。大部分患者的BCVA都好於20/70,只有患者4視力為20/150(右眼)和HM(左眼)。研究者根據眼底的表現將12名患者分為輕,中,重度三種表型。具體的臨床資訊見表1。

表1. 12名CHM女性攜帶者的臨床資訊

無脈絡膜症女性攜帶者多變的臨床表現

患者1-4表現為重度,後極部有廣泛的視網膜萎縮。患者1和2有跟男性CHM患者相似的AF表現,有廣泛的視網膜脈絡膜的萎縮。患者3和4後極部上有大面積區域表現為低熒光,患者4的黃斑區域也有累及。OCT上則表現為視網膜的變薄,視網膜外層的缺失,並伴有視網膜脈絡膜的萎縮。患者1-4的檢查結果見圖1。

無脈絡膜症女性攜帶者多變的臨床表現

圖1. 患者1-4的眼底彩照,AF和OCT

患者5-8表現為中度,眼底有區域性的萎縮,視盤均受累,左右眼萎縮的區域均不對稱。OCT上視網膜結構層次完整,但是在區域性的視網膜脈絡膜萎縮區外層結構也已經有所萎縮。患者5-8的檢查結果見圖2。

無脈絡膜症女性攜帶者多變的臨床表現

圖2. 患者5-8的彩照,AF和OCT

患者9-12表現為輕度,沒有任何的視網膜脈絡膜的萎縮,在眼底和AF下,後極部均可見斑點樣的改變。OCT下可見完整的視網膜結構。患者9-12的結果見圖3。

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圖3. 患者9-12的彩照,AF和OCT

12個CHM女攜帶者的基因檢測結果見表2。

表2. 12名CHM女性攜帶者的基因檢測結果

無脈絡膜症女性攜帶者多變的臨床表現

另外其中有4名患者進行了隨訪,患者2和4在兩年和三年的隨訪過程中有視力的下降。患者7和8在四年的隨訪中視力沒有變化。4個患者在AF上均沒有明顯變化。在OCT上,患者2雙眼視網膜的橢圓體帶有縮短。其他3個患者沒有變化。結果見圖4。

無脈絡膜症女性攜帶者多變的臨床表現

圖4. 4個隨訪患者的AF和OCT

綜上所述,CHM的女性攜帶者可表現為各種各樣的表型和不同的嚴重程度。重度的女性攜帶者的臨床表現跟男性患者非常相似。而有症狀的女性攜帶者未來也可以考慮納入到基因治療的臨床試驗中。

參考文獻:

Spectrum of Disease Severity and Phenotype in Choroideremia Carriers。 Am J Ophthalmol。 2019

無脈絡膜症女性攜帶者多變的臨床表現

點評

無脈絡膜症女性攜帶者多變的臨床表現

韓筱煦

北京協和醫院

無脈絡膜症是一種X連鎖隱性遺傳的視網膜脈絡膜變性疾病,早年間由於一些醫生對其認識不足,很多患者被誤診為視網膜色素變性,患病率也被低估。隨著對其認識的推進以及基因診斷的逐步普及,該病的診斷變得更加明確。去年,美國FDA批准了第一個用於治療RPE65基因突變所致的Laber先天性黒矇的基因治療藥物。2014年,針對無脈絡膜症的基因治療II期臨床試驗也得到了可喜的結果,很有可能在不遠的將來也出現上市藥物。由於明確該病的自然病程發展規律對於確定基因治療治療窗、評價治療效果尤為重要,近年來針對於男性患者自然病程的研究也逐步升溫。但由於以往的觀點認為女性攜帶者大多無症狀或表現輕微,關於女性攜帶者的研究仍相對空白。本文納入12名就診於美國哥倫比亞醫學中心、基因突變位點明確的CHM女性攜帶者,發現其臨床表現輕重不等,推測原因為X染色體失活比例有所差異,並根據臨床表型嚴重程度分為輕、中、重三型(各4名患者),發現重型女性攜帶者同樣會出現類似於男性患者的夜盲、明顯的視網膜脈絡膜萎縮。基於這個發現,作者建議應考慮將某些重型女性攜帶者納入基因治療的候選範圍。當然,該研究由於病例數過少,尚不足以代表整個女性攜帶者群體的臨床表型全貌。

需要特別指出的是,無脈絡膜症患者的臨床表型在人種間可能存在差異,基於我科睢瑞芳教授團隊的研究結果,中國男性患者的臨床表型較西方患者更為嚴重,意味著也許需要更早地介入治療。相應的,中國女性攜帶者的臨床表型也許同樣與西方患者有所差異,這仍有待於進一步研究來明確。

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