新藥速遞之Mobocertinib(TAK 788)

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【前言】

近20年,藥物的發展極大的推動了EGFR突變非小細胞肺癌的治療。除美國強生的Amivantamab(JNJ-61186372)外,2020年月4,日本武田宣佈美國FDA已授予其新藥Mobocertinib(TAK 788或AP32788)突破性療法認定,用於治療含鉑化療期間或之後進展的表皮生長因子受體(EGFR) 20號外顯子插入突變的轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者。下面我們進一步瞭解一下這個藥物。

【基礎研究】

TAK 788是一種具有口服活性的靶向 EGFR(包括對20ins突變) 和 HER2 突變的小分子抑制劑,並且對於野生型EGFR具有選擇性。2016年AACR首次基礎研究報告了TAK-788對14個EGFR突變株(其中包括8個20ins的突變株)(IC50s=2。4-22nm)和6個HER2突變株(IC50s=2。4-26nm)均有效,且有效濃度低於對於野生型EGFR(IC50=35nm)的作用濃度。

新藥速遞之Mobocertinib(TAK 788)

圖1 TAK-788藥物化學結構

【臨床研究】

新藥速遞之Mobocertinib(TAK 788)

圖2 TAK-788 NCT02716116試驗設計

NCT02716116是一項Phase I/2期開放標籤多中心研究,用來評價EGFR/HER2抑制劑TAK-788治療EGFR / HER2抑制劑TAK-788的安全性,藥代動力學和抗腫瘤活性,以及在非NSCLC的EGFR或HER2突變實體瘤患者中的抗腫瘤活性。研究包括Phase 1劑量遞增,Phase 2的7個擴大佇列,及後續對20ins組的進一步擴充套件序列。

2018年ASCO,研究者報告了TAK-788 該研究劑量遞增階段結果,納入患者為EGFR 20插入或HER2 exon20突變患者。截至2017年9月8日,共治療34名患者。14個可評價的患者中,3個有PR(80 mg,n=2;120 mg=1),6個有SD(40 mg,n=3;80 mg,n=2;120 mg,n=1),5個有PD為最佳反應(40 mg,n=3;80 mg,n=1;120 mg,n=1);所有有PR或SD的患者都有EGFR外顯子20個插入。根據第一階段結果,研究者確定160mg為第二階段的劑量。

2019年ASCO,研究者報告了TAK-788 該研究Phase 2 Cohort1(EGFR 20ins組)及Phase 1階段EGFR 20ins 160mg用藥患者的聯合分析結果。共28名20ins患者至少接受一次TAK-788 160mg 每日一次治療,並具有評價(遞增階段6例+ Cohort1佇列22例)。納入要求為至少接受過一種標準治療或對TKI治療無效的患者。結果提示28例患者ORR為43%(具體響應20ins型別見下圖)。根據腦轉移情況分組後,腦轉移組ORR為25%,無腦轉移組ORR 56%。

新藥速遞之Mobocertinib(TAK 788)

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圖3 TAK-788 160mg治療20ins 患者療效-2

2020年ASCO,研究者進一步報道了上述臨床試驗中納入的TAK-788 160mg二線治療的28例患者的隨訪結果與既往接受研究者選擇的二線治療的20ins真實世界佇列的療效的對比。在真實世界中,20ins的二線治療包括免疫治療、TKI治療,化療等多種形式,但無論是ORR還是PFS均顯著低於TAK-788治療組。TAK-788 組mPFS可達到7。3個月。

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圖4 TAK 788 160mg與真實世界二線治療20ins患者療效對比

【用法用量】

根據TAK-788的1期劑量遞增後確定2期標準劑量(同時也是最大耐受劑量)為160mg每天一次,口服。

【安全性】

根據2019年ASCO中TAK788 臨床試驗第一階段和第二階段的聯合分析的結果,共137名接受任何劑量TAK-788治療的患者和72名接受至少一次160m每日一次治療的患者進行安全性分析。95%的任何劑量患者及96% 160mg組都經歷了治療引起的不良事件(TEAE)。TEAEs 3級或更高的所有患者發生率為61%,每日服用160毫克的患者發生率為63%。大約50%的所有患者和50%的每天服用160毫克的患者由於TEAEs需要劑量調整。10名(14%)每天服用160毫克的患者和18名患者(13%)所有患者因TEAEs停止治療。每天一次服用160毫克的TEAEs最常見的是腹瀉(85%)、噁心(43%)、皮疹(36%)、嘔吐(29%)和食慾下降(25%)。

【思考】

(1)2018年-2020年報告的資料均基於NCT02716116,入組患者為二線及以上。對於一線治療療效方面,一項TAK-788 對比培美曲塞聯合鉑類一線治療EGFR 20外顯子插入突變複發性或晚期NSCLC患者的三期臨床試驗(NCT04129502)已經開展,結果值得期待。

(2)TAK-788在藥物設計中一直對標奧希替尼並進行進一步改構最佳化,臨床試驗設計方面可以看出研究者對於腦轉移患者有一定信心。在2019報告的結果中,腦轉移組ORR為25%,無腦轉移組ORR 56%,該藥物1/2期臨床實驗的第三部分擴充套件佇列也未完全排除腦轉移患者。另外,基礎實驗提示TAK-788在14個EGFR突變株均有效(包括常見突變,T790M突變及非經典突變細胞株),第二階段佇列4旨在探索TAK-788在廣泛的activated EGFR突變中的作用,結果也值得期待。

(3)常見EGFR-TKI口服會受到高脂飲食及一些藥物的影響,但這一點對於TAK-788這一點仍不明確,目前高脂膳食對健康成人TAK-788藥代動力學的影響及TAK-788與其他藥物相互作用的研究仍正在開展中。

(4)雖然目前臨床實驗結果提示療效很好,但TAK-788安全性方面仍需要密切關注,前期基礎研究資料提示TAK-788 對與野生型EGFR具有選擇性,這種有效濃度差異提示該藥物的可能EGFR-TKI相關不良反應略低。但在目前選擇的160mg劑量組下,96%患者發生AE,63%患者發生3級以上AE,50%患者需要劑量調整。在應用過程仍需要密切關注患者安全性,未來實際臨床應用是否會減量仍待後續安全性資料結果。

【相關摘要】

1。 2018 ASCO Abstract 9015:First report of safety, PK, and preliminary antitumor activity of the oral EGFR/HER2 exon 20 inhibitor TAK-788 (AP32788) in non–small cell lung cancer (NSCLC)。

2。 2019 ASCO Abstract 9007: Antitumor activity of TAK-788 in NSCLC with EGFR exon 20 insertions。

3。 2020 ASCO Abstract 9580: Indirect comparison of TAK-788 vs real-world data outcomes in refractory non-small cell lung cancer (NSCLC) with EGFR exon 20 insertions。

4。 2016 AACR Abstract 2644: AP32788, a potent, selective inhibitor of EGFR and HER2 oncogenic mutants, including exon 20 insertions, in preclinical models。

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