尿路上皮癌一線免疫治療新進展,Avelumab奏響一線維持治療最強音

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尿路上皮癌(UC)是一類腫瘤的總稱。腎盞、腎盂、輸尿管和膀胱構成了尿液輸送和儲存的通道,這個通道表面的上皮組織被稱為“尿路上皮”。絕大多數腎盂癌、輸尿管癌和膀胱癌都起源於尿路上皮,統稱為“尿路上皮癌”,是目前最常見的一種膀胱癌。據全球癌症統計資料,膀胱癌已成為全球第10大常見腫瘤[1]。現階段,基於鉑類的化療方案仍是晚期UC患者治療的首選策略。化療雖然初始應答率高,但實現完全緩解的比例低,多數患者會在接受治療的9個月內出現疾病進展[2]。晚期UC患者的5年生存率僅約5%[3]。接受化療後,如何最大限度延緩患者疾病復發時間、延長患者總生存期則成為晚期UC一線治療面臨的重大問題。

免疫治療是腫瘤個體化診療的時代的“新武器”,透過啟用機體的免疫系統來發揮殺傷腫瘤的作用。對免疫治療,我們聽到最多的關鍵詞無非就是“PD-1/PD-L1”,“生存期長”,“療效持久”等等。沒錯,這正是免疫治療新時代發展的風向標。也恰恰符合了晚期UC治療的臨床需求。

實際上,晚期UC中開展的免疫治療III期臨床研究可謂“如火如荼”,近期多項免疫治療的III期臨床研究也迎來了最新資料(表1)。但結果卻沒有我們預期的那麼完美。今天小編將帶大家一起梳理這些研究的最新結果。

表1。晚期UC免疫治療III期臨床研究彙總

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IMvigor130

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IMvigor130研究是一項阿替利珠單抗(Atezolizumab)聯合化療用於區域性進展或晚期UC一線治療的隨機對照多中心Ⅲ期臨床試驗。入組患者為既往未接受過系統治療,且能夠耐受鉑類化療的晚期UC患者。計劃入組1200例,按1:1:1隨機接受三種治療:A組——阿替利珠單抗聯合鉑類化療;B組——阿替利珠單抗單藥;C組——單純鉑類化療+安慰劑。研究採用的化療方案為吉西他濱+順鉑/卡鉑。共同主要終點為意向人群中研究者根據RECISTv1。1評估的無進展生存期(PFS)與總生存期(OS)(圖1)。

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圖1IMvigor130研究設計

研究結果顯示,阿替利珠單抗+化療組(A組)與安慰劑+化療組(C組)的中位PFS分別為8。2月與6。3月,達到統計學顯著差異,兩組的OS分別為13。4月和16。0月,尚未達到統計學設定的顯著差異(圖2)。兩組的客觀緩解率(ORR)和療效持續時間資料也非常相近:客觀有效率分別為47%和44%;療效持續時間分別為8。5月和7。6月。另外,阿替利珠單抗單藥(B組)與C組相比,期中分析提示未改善OS。

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圖2IMvigor130研究接受阿替利珠單抗/安慰劑+化療的OS(上)和PFS(下)

KEYNOTE-361

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美國東部時間2020年6月9日,默沙東在官網更新了KEYNOTE-361研究的最新結果:帕博利珠單抗(Pembrolizumab)聯合化療一線治療晚期UC患者研究失敗,未到達其既定OS和PFS雙重主要終點指標。

KEYNOTE-361是一項涉及1010例患者的隨機、開放標籤的III期臨床試驗,旨在評估帕博利珠單抗單藥、帕博利珠單抗+化療較標準化療用於一線治療晚期UC患者的療效和安全性。患者被隨機分為三組:1)帕博利珠單抗單藥;2帕博利珠單抗聯合化療;3)單獨化療。化療方案採用吉西他濱+順鉑、卡鉑。研究主要終點為OS和PFS,次要終點包括應答持續時間、疾病控制率、總應答率和安全性。

研究最終分析顯示,與單獨化療相比,帕博利珠單抗聯合化療患者雖然OS和PFS兩項指標都有改善,但未達到預先指定的組間統計差異。

DANUBE

[6]

2020年3月,阿斯利康對外公佈了DANUBE臨床試驗的結果:PD-L1抑制劑Durvalumab(度伐利尤單抗)聯合自家的CTLA-4單抗Tremelimumab對晚期UC一線療法的探索,由於沒有延長患者生存期,同樣未能擊敗標準化療。

DANUBE研究是一項全球隨機、開放標籤、多中心的Ⅲ期試驗,在符合和不符合順鉑化療條件的不可切除性、Ⅳ期UC患者中展開。研究結果顯示,在腫瘤細胞和/或腫瘤浸潤免疫細胞表達高水平(≥25%)PD-L1的患者中,與標準(SoC)化療相比,度伐利尤單抗單藥未能改善OS;不僅如此,無論PD-L1表達水平如何,與標準化療相比,度伐利尤單抗與Tremelimumab的雙免疫聯合療法也未能改善OS。因此,該研究未能達到主要終點。

CheckMate-901

CheckMate-901研究將納武利尤單抗(Nivolumab,Opdivo)與伊匹木單抗(Ipilimumab,Yervoy)聯合或與化療(吉西他濱+順鉑/卡鉑)聯合對比標準化療。目前尚無結果資料公佈。

由此可見,包括多種明星免疫藥物在內的大型臨床研究均未能達到研究終點,還不能擊敗標準的化療,包括Atezolizumab的IMvigor130,Pembrolizumab的KN361,以及Durvalumab聯合Tremelimumab的DANUBE,殊為遺憾。Nivolumab聯合Ipilimumab或化療的CM901目前資料還未公佈。當然,特定的研究設計和入選標準肯定或多或少的影響到研究結果,也許在今後最佳化研究設計方案後,免疫藥物一線治療晚期尿路上皮癌將帶來更好的結果。

上面的四項III期臨床研究設計思路均為一線治療的思路,而JAVELINBladder100的研究者集思廣益,根據晚期UC患者治療的幾個特點:第一,一線鉑類化療依然是晚期UC患者的首選,有助於快速控制病情,但容易復發;第二,一線單藥免疫治療有效率低,控制時間短;第三,很多患者經過一線治療後,由於疾病進展快或者身體狀況差,沒有機會再獲得二線治療;第四,即使二線有機會採用免疫治療,治療的有效率和控制時間也不太理想。因此,研究者們另闢蹊徑,考慮到一線鉑類化療有響應或穩定的人群比例較高,當這類人群疾病得到控制後,給予Avelumab進行鞏固維持治療。幸運的是,JAVELINBladder100研究取得了成功。

JAVELINBladder100[7]研究納入700例不可手術的初治區域性晚期或轉移性UC患者,接受鉑類為基礎的誘導化療後未出現疾病進展,按1:1比例隨機分配至兩組:

1)接受Avelumab聯合BSC組;

2)單獨BSC組。

主要研究終點為所有患者及PD-L1表達陽性患者的OS(圖3)。

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圖3JAVELINBladder100研究設計

研究結果顯示,Avelumab+BSC一線維持治療組相比BSC單獨治療組可顯著延長全部隨機患者的生存期,中位OS分別為21。4個月vs14。3個月(HR=0。69)(圖4)。而且這種統計學顯著性差異在PD-L1陽性亞組患者中同樣有體現,中位OS在Avelumab+BSC未達到,BSC組為17。1個月,(HR=0。56),另外在其它所有預先設定的亞組中,都可以看到Avelumab+BSC組對OS的顯著改善。PFS方面,在全部隨機人群中,中位PFS分別為3。7個月vs2。0個月,在PD-L1陽性組中分別可達到5。7個月vs2。0個月,因此,同樣觀察到Avelumab+BSC一線維持治療相比單獨BSC治療可明顯改善患者的PFS。

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圖4JAVELINBladder100研究總體人群OS資料

(Avelumab+BSC組vs單獨BSC組)

儘管多款免疫藥物的大型臨床研究均未能達到研究終點,包括Atezolizumab的IMvigor130,Pembrolizumab的KN361,以及Durvalumab聯合Tremelimumab的DANUBE,難免讓人感到遺憾。但JAVELINBladder100研究的成功讓晚期尿路上皮癌患者看到了希望。含鉑化療依然是一線標準療法,而對一線含鉑化療後疾病未進展的UC患者,用Avelumab免疫維持治療填補了鉑類化療和二線治療之間的治療中斷期,並取得了總生存期的顯著獲益,這是一線治療領域的重大突破。因此,免疫治療早期使用是延長生存的重要策略,及早使用Avelumab可以最大化的延長患者生存期。Avelumab一線維持鞏固治療將成為晚期UC治療新標準,重塑晚期尿路上皮癌一線治療新格局。

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參考文獻:

[1]BrayF,etal。Globalcancerstatistics2018:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countries。CACancerJClin,2018。68(6)。

[2]膀胱癌診療規範(2018年版)。

[3]SiegelR,etal。Cancerstatistics,2020。CACancerJClin,2020;70(1):7-30。

[4]GrandeE,etal。IMvigor130:aphaseIIIstudyofatezolizumabwithorwithoutplatinum-basedchemotherapyinpreviouslyuntreatedmetastaticurothelialcarcinoma。LBA14,2019ESMO。

[5]https://www。businesswire。com/news/home/20200609005739/en/Merck-Update-Phase-3-KEYNOTE-361-Trial-Evaluating。

[6]https://www。astrazeneca。com/media-centre/press-releases/2020/update-on-phase-iii-danube-trial-for-imfinzi-and-tremelimumab-in-unresectable-stage-iv-bladder-cancer-06032020。html。

[7]PowlesT,etal。Maintenanceavelumab+bestsupportivecare(BSC)versusBSCaloneafterplatinum-basedfirst-line(1L)chemotherapyinadvancedurothelialcarcinoma(UC):JAVELINBladder100phaseIIIinterimanalysis。LBA1,2020ASCO。

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