對比差異 論證分析--淺析醫療器械境外臨床試驗資料的合規應用

原標題:對比差異 論證分析——淺析醫療器械境外臨床試驗資料的合規應用

2018年1月,國家藥監部門釋出《接受醫療器械境外臨床試驗資料技術指導原則》(以下簡稱《指導原則》)。《指導原則》對醫療器械境外臨床試驗資料的定義、接受原則和接受要求等作出了規定。在實際工作中,如何遞交滿足《指導原則》要求的醫療器械境外臨床試驗資料是很多申請人關注的重點。本文作者結合自己的從業經驗及《指導原則》中的相關要求,對遞交醫療器械境外臨床試驗資料過程中的注意事項進行了闡述。

□招仲恆

什麼是醫療器械境外臨床試驗資料

在遞交醫療器械境外臨床試驗資料之前,首先需要明晰境外臨床試驗資料的定義。

根據《指導原則》,醫療器械境外臨床試驗資料是指全部或同期在境外具備臨床試驗開展所在國家和地區要求條件的臨床試驗機構中,對擬在我國申報註冊的醫療器械在正常使用條件下的安全有效性進行確認的過程中所產生的研究資料。

這就是說,我國所接受的醫療器械境外臨床試驗資料至少需要滿足以下兩個條件:一是開展臨床試驗的國家和地區應當有臨床試驗質量管理的相關法律法規,且開展臨床試驗的機構應符合該國家和地區對於臨床試驗質量管理的相關要求;二是該臨床試驗的研究目的應為對醫療器械正常使用條件下的安全性和有效性進行確認,應為確證性研究而不是探索性研究。

如何判斷境外資料是否符合要求

境外臨床試驗資料是否符合《指導原則》的要求,可以從以下兩個方面進行初步判斷:

一是看申請人是否能提供該臨床試驗的完整臨床試驗方案、臨床試驗報告、臨床試驗批件(或倫理意見)及臨床試驗協議,以證實該試驗在符合相關臨床試驗質量管理要求的體系下開展。

二是在上述條件下,判斷該臨床試驗是否為確證性研究,如看方案中是否有明確的統計學假設、樣本量的確認是否有充足的依據等。

目前,筆者接觸到的醫療器械境外臨床試驗資料中,同時符合上述兩個要求的情況較少。大部分申請人所述的醫療器械“境外臨床試驗資料”為臨床文獻資料或具有科研性質的探索性研究資料,往往無法提供臨床試驗方案或報告,或這些研究沒有嚴格的統計學假設及樣本量計算,這些資料均不符合《指導原則》的要求。大多數情況下,適用於按《指導原則》要求遞交的醫療器械境外臨床試驗資料,來自於申請人為獲取境外上市批准而開展的境外臨床試驗。

如何提交境外臨床試驗資料

根據《指導原則》的要求,醫療器械境外臨床試驗可作為同品種臨床評價時的臨床支援性資料,亦可直接作為申報產品的臨床評價資料進行註冊遞交。

當直接使用境外臨床試驗資料作為臨床評價資料遞交時,申請人需要遞交臨床試驗方案、臨床試驗報告及倫理意見(倫理批件),必要時需遞交臨床試驗協議及試驗開展國家和地區監管機構的臨床試驗批准證明檔案。同時,根據《醫療器械臨床評價立卷審查表(試行)》的要求,申請人還需提交開展試驗所在國家和地區臨床試驗規範和標準或國際規範和標準,一般為開展臨床試驗所在國家和地區的醫療器械臨床試驗質量管理規範。

除上述資料外,根據《指導原則》及《醫療器械臨床評價立卷審查表(試行)》的要求,遞交醫療器械境外臨床試驗資料時,需同時遞交境外醫療器械臨床試驗質量管理規範的要求與我國要求的差異性論述說明。一般而言,不同國家和地區醫療器械臨床試驗質量管理規範要求的差異主要集中在知情同意要求、臨床試驗原始記錄儲存要求、臨床試驗監查過程等方面,這些差異一般不會對臨床試驗結果造成影響。但在對比的同時,應留意不同國家和地區對不良事件、嚴重不良事件、器械缺陷等涉及安全性評價事件的定義,與我國醫療器械臨床試驗質量管理規範中的相關定義是否一致;若臨床試驗開展國家和地區對上述安全性評價事件無明確定義或定義與我國存在不一致,應檢視臨床試驗方案中對相關事件的定義是否符合我國醫療器械臨床試驗質量管理規範的要求。若相關定義標準存在差異,建議可按照我國醫療器械臨床試驗質量管理規範對不良事件、嚴重不良事件、器械缺陷等涉及安全性評價事件的定義標準進行重新統計及分析。

考慮到一般情況下,在境外開展的醫療器械臨床試驗最初往往主要用於產品的境外註冊申報,其臨床試驗的設計、觀察/評價終點等可能符合擬上市國家和地區的監管要求,但不一定符合我國的審評要求。對於我國有特定技術指導原則的部分醫療器械產品,原則上若採用境外臨床試驗資料在我國進行產品註冊申報,其臨床試驗應符合我國相關技術指導原則的要求,當境外臨床試驗資料與我國相關指導原則的要求不一致時,需提供充分、合理的論證依據。

除對比技術審評要求的差異外,根據《指導原則》的要求,提交境外臨床試驗資料時還需對臨床試驗資料的適用性進行分析評價,包括臨床試驗條件的差異等。

總的來說,採用境外臨床試驗資料遞交上市申請的基本思路為:先判斷該臨床試驗資料是否符合《指導原則》的基本條件,然後採用對比表的形式逐項對比境外臨床試驗管理法規及臨床試驗設計與我國相關要求間的差異,並從疾病機理、臨床試驗資料、臨床文獻資料等方面對差異進行論證分析。此外,對於診斷類產品的境外臨床試驗(如體外診斷試劑),由於試驗結果往往受診斷標準、疾病流行情況、醫療衛生情況等因素影響,其臨床試驗資料往往難以直接用於註冊申報,一般建議在我國境內補充開展相關臨床試驗,以完成這些產品在我國人群中的安全性及有效性確認。

(作者單位:廣州奧諮達醫療器械技術股份有限公司)(招仲恆)

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