老藥新用,新生黴素或可解決卵巢癌PARP抑制劑耐藥問題

老藥新用,新生黴素或可解決卵巢癌PARP抑制劑耐藥問題

卵巢惡性腫瘤是女性生殖器官常見的惡性腫瘤之一,發病率僅次於子宮頸癌和子宮內膜癌。由於其發病隱匿,早期無明顯症狀,約70%的患者初次診斷時已經為晚期。根據《中華婦產科雜誌》報道,我國每年約有5。2萬名女性被確診為卵巢癌,因該疾病死亡的人數達2。25萬人。

目前,針對晚期卵巢癌患者的標準治療包括手術減瘤、紫杉醇/卡鉑全身化療。但高達85%的病例在完成化療後會出現疾病復發,一次次的化療給患者的身心帶來了巨大的痛苦和折磨。她們迫切期望遠離疾病的時光能更長一些,這也是維持治療方案的重要意義。

近年來,以PARP抑制劑為代表的維持治療方案,透過延長無鉑間期,極大改善了卵巢癌患者的生存質量。然而,PARP抑制劑終究會面臨耐藥的問題,原因是,PARP抑制劑的作用原理是干擾腫瘤細胞修復DNA的能力,然而腫瘤細胞有多種不同的DNA修復方式,如果一種腫瘤細胞失去了一種修復途徑,那麼它就會轉而尋求其他修復途徑。研究者一直在尋找新的治療藥物,以解決PARP抑制劑耐藥的問題。

新生黴素可能具有克服PARP抑制劑耐藥的能力

近日,發表在Nature Cancer雜誌上的一項新研究中,研究者發現,一種在20世紀50年代發現的抗生素新生黴素(novobiocin,NVB),能有效地殺死攜帶同源重組(HR)DNA修復缺陷的腫瘤細胞,更加令研究者振奮的是,這種殺傷能力對那些對PARP抑制劑產生耐藥的腫瘤細胞也有效。

老藥新用,新生黴素或可解決卵巢癌PARP抑制劑耐藥問題

圖1新生黴素

這項研究的思路來源於2015年的一項發現:攜帶功能缺陷的BRCA1和BRCA2基因的腫瘤,其生長和存活極度依賴於一種被稱作POLθ(或POLQ)的DNA聚合酶。利用藥物動力學的方法,研究者發現,有幾類藥物能較好地和POLQ結合,其中就包括新生黴素。

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圖2 新生黴素和POLθ結合位點

研究者先在小鼠模型中進行實驗,結果和預想的一致,新生黴素可以顯著抑制同源重組缺陷的人源腫瘤的生長速度;而對同源重組功能正常的腫瘤細胞則沒有抑制作用,這預示著新生黴素可能具有潛在克服PARP抑制劑耐藥的能力。

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圖3 新生黴素抑制小鼠模型腫瘤的生長

新生黴素可顯著抑制

BRCA1基因缺陷腫瘤細胞的生長

PARP抑制劑針對的靶點是BRCA1/BRCA2或其他參與DNA修復的基因突變通路。為了證實新生黴素對DNA修復基因缺陷所引起腫瘤的治療作用,研究者更進一步地在BRCA1缺陷的腫瘤細胞系中進行實驗,結果同樣表明新生黴素可以顯著的抑制BRCA1缺陷腫瘤細胞的生長。

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圖4 新生黴素抑制BRCA1缺陷的腫瘤細胞生長

奧拉帕尼是PARP抑制劑的代表性藥物,常用於治療BRCA基因缺陷相關的晚期卵巢癌患者。研究者接下來在人源PARP抑制劑耐藥性腫瘤小鼠模型中探索新生黴素和奧拉帕尼對腫瘤生長的影響,結果發現,與對照組相比,單藥使用奧拉帕尼對腫瘤的生長几乎沒有任何影響;而單藥使用新生黴素卻能顯著抑制腫瘤的生長;如果將兩種藥物聯合使用,對腫瘤的抑制作用最強。

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圖5 新生黴素能抑制PARP抑制劑耐藥性腫瘤生長

前期研究表明,POLQ在具有同源重組缺陷的乳腺和卵巢腫瘤亞型中表達尤其高,它介導DNA雙鏈斷裂修復的新途徑,以補償同源重組功能的缺失。於是,研究者接下來就探索了POLQ的表達和新生黴素治療應答的關係。結果顯示,新生黴素克服了PARP抑制劑的耐藥機制,在很大程度上依賴POLQ的表達,並且POLQ表達水平是新生黴素敏感性的預測生物標誌物。

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圖6 新生黴素依賴於POLQ基因發揮作用

期待新生黴素的臨床試驗療效

目前這項研究只是在小鼠模型試驗中取得的初步結果,該研究團隊計劃於今年開始推進新生黴素治療卵巢癌的Ⅰ期臨床試驗。如果此項臨床實驗獲得成功,那麼對PARP抑制劑耐藥的卵巢癌患者將會是一個天大的好訊息。此外,研究者也將會嘗試將新生黴素聯合其它靶向藥物用於癌症治療,期待取得更廣的療效。癌度將持續關注和報道。

參考文獻

Zhou, J。, et, al。 (2021)。 A first-in-class polymerase theta inhibitor selectively targets homologous-recombination-deficient tumors。 Nature Cancer。 Doi:10。1038/s43018-021-00203-x。

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