EGFR-TKI OS獲益之路 | 循證成就標準

*僅供醫學專業人士閱讀參考

EGFR-TKI OS獲益之路 | 循證成就標準

奧希替尼是目前在EGFR突變晚期NSCLC患者中唯一*具有OS獲益的EGFR-TKI單藥。

總生存期(OS)是指從隨機化開始至因任何原因引起死亡的時間,現階段晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的治療目標是儘可能延長患者的生存期,提高生活質量,減輕患者痛苦,使晚期NSCLC變為慢性病。進一步延長OS,不僅是患者和醫生最關心的問題,也是評估腫瘤臨床獲益的“金標準”。在延長OS的探索征程中,表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)從第一代發展到第三代,不斷取得突破。奧希替尼是目前*唯一一個在晚期EGFR突變NSCLC中獲批一線治療適應症的三代EGFR-TKI,它開創了EGFR-TKI 能夠讓這類患者OS獲益的先河,且安全性良好,達到了真正讓晚期患者活得更久、活得更好的目的。

一/二代EGFR-TKI一線治療均未取得OS的顯著獲益

目前已上市的一代EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼,儘管多項III期研究奠定了一代EGFR-TKI一線治療的地位,且相比化療均能顯著延長無進展生存期(PFS),但與對照組比較OS均沒有顯著獲益

[1]

隨後,第二代EGFR-TKI也進行了相應探索,在LUX-LUNG 7研究

[2]

中,阿法替尼相比吉非替尼,中位PFS顯著延長0。1個月(11。0個月 vs 10。9個月,HR=0。73,95%CI 0。57-0。95),但中位OS無顯著獲益(27。9個月 vs 24。5個月,HR=0。86,95%CI 0。66-1。12)。並且在安全性方面,阿法替尼組41。9%的患者因不良反應需要調整劑量,而吉非替尼組僅為1。9%。ARCHER 1050研究

[3]

(排除腦轉移)採用了達可替尼對比吉非替尼一線治療EGFR突變晚期NSCLC,結果顯示中位PFS(14。7個月 vs 9。2個月,P<0。0001)和中位OS(34。1個月 vs 26。8個月,P =0。0155)均顯著延長,但因研究採用了“序貫多重檢驗”的統計學策略,即在PFS顯著獲益的前提下才進行次要研究終點——客觀緩解率(ORR)的檢驗,ORR顯著獲益後再進行最終的OS檢驗。該研究中ORR(75% vs 72%,P=0。4234)沒有獲得統計學差異。因此,儘管OS較對照組延長了7。1個月,但按統計學的“遊戲”規則,後續的OS也沒有統計學意義

[4]

。此外,在安全性方面,達可替尼組66。5%的患者因不良反應調整用藥劑量,而吉非替尼組僅為8%。

奧希替尼療效及安全性經過大型Ⅲ期臨床試驗確證

APOLLO是一項Ⅱ期單臂研究,在今年的ESMO大會上公佈了最新的OS資料

[5]

,研究設計為第三代EGFR-TKI阿美替尼用於EGFR-TKI經治且疾病發生進展的EGFR T790M突變晚期NSCLC患者的二線治療。

眾所周知,新藥開發臨床試驗有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ這4個分期,其中,Ⅱ期臨床試驗,是治療作用摸索階段。

其研究目的是進一步驗證小規模的受試者對試驗藥物的有效性和安全性,以評估試驗中風險與利益的關係,為III期藥物試驗方案提供資料依據。

而Ⅲ期臨床試驗,

具體而言是新藥上市前最具有決定性的試驗階段,該階段的設計必須遵循常規醫學治療實踐標準,屬於治療作用確證階段。

其目的是進一步驗證藥物對預期適應證患者的治療作用和安全性,併為利益與風險關係的評估提供依據,最終為藥物註冊申請獲得標準提供充分的依據。試驗一般是具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗

[6,7]

。Ⅱ期單臂臨床試驗規模較為受限,針對其療效做出結論性的評判或許為時過早,尚需進一步臨床研究驗證。

AURA3

[8]

是一項在EGFR突變NSCLC二線治療領域獲得確證性療效與安全性的Ⅲ期臨床試驗,研究共納入419 例一線EGFR-TKI治療失敗並且組織活檢、經中心實驗室確認為T790M突變陽性的患者(允許納入穩定的腦轉移患者)。主要研究終點為研究者評估的PFS,資料敏感度透過盲態獨立中心稽核(BICR)加以確認。

結果表明,奧希替尼相比含鉑雙藥化療,能顯著改善患者的中位PFS(10。1個月 vs 4。4個月,HR=0。3,P<0。001),疾病進展或死亡風險降低70%。基於該突破性獲益,AURA3研究重磅發表於《新英格蘭醫學雜誌》(NEJM)。在最終公佈的OS結果中

[9]

,奧希替尼能為亞裔患者帶來長達30。2個月的中位OS。

奧希替尼是目前在EGFR突變晚期NSCLC患者中唯一*具有OS獲益的EGFR-TKI單藥

奧希替尼在NSCLC治療領域的應用價值絕不侷限於二線治療,作為目前唯一*獲批一線適應證的第三代EGFR-TKI,其在EGFR突變NSCLC一線治療領域的表現更是可圈可點。這主要是基於國際多中心、隨機、雙盲的Ⅲ期FLAURA研究成果,該研究旨在評估奧希替尼對比吉非替尼或厄洛替尼的標準治療方案在既往未經治療且EGFR突變晚期NSCLC患者中的有效性和安全性。主要終點為根據RECIST v1。1研究者確認的PFS,關鍵次要終點為OS及CNS-PFS(資料截止時間為2019年6月25日)。

結果表明,主要終點PFS獲得陽性結果,奧希替尼組的中位PFS長達18。9個月,顯著優於對照組的10。2個月(HR=0。46,95%CI 0。37-0。57,p<0。001),並且奧希替尼在所有亞組均有一致的獲益趨勢。該資料首次公佈於2017年美國臨床腫瘤學會(ASCO),就獲得了轟動性的反響,研究成果同步發表於NEJM

[10]

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圖1。 FLAURA研究PFS獲益

在關鍵次要終點OS方面,2019年ESMO公佈了奧希替尼的最終OS資料

[11]

,奧希替尼的中位OS長達38。6個月,顯著優於對照組(38。6 vs 31。8個月,HR=0。799,P=0。0462)。值得關注的是,FLAURA研究允許交叉,對照組65%的患者接受了二線治療,其中47%的患者選擇了奧希替尼,在部分對照組患者也能獲得較好治療的情況下,奧希替尼治療組還能有如此高的OS獲益,其療效著實令人稱讚。作為首個EGFR-TKI單藥一線治療EGFR突變NSCLC,OS能超過3年的臨床試驗,FLAURA研究的這項成果一經披露,同樣引發了廣泛的關注及熱議,且研究資料再次成功刊登於NEJM。

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圖2。 FLAURA研究OS獲益

在關鍵次要終點CNS-PFS方面,奧希替尼組相比標準治療組也有顯著優勢(NR vs 13。9個月,HR=0。48,95%CI 0。26-0。86,P=0。014)。且與標準治療相比,奧希替尼組患者發生CNS進展和CNS新發病灶導致的進展更少。

在其他次要終點方面,奧希替尼組的ORR高達80%,疾病控制率(DCR)高達97%,緩解持續時間(DoR)長達17。2個月,同樣表現不俗。在安全性方面,奧希替尼組治療3年仍在研究階段的患者比例更高(28% vs 9%)。並且與標準EGFR-TKI相比,≥3級不良事件發生率更低。其中,≥3級AST升高和≥3級ALT升高的發生率均不超過1%,再次提示奧希替尼具有較低的肝毒性;並且未發生CK增高的不良事件。基於此良好的療效和安全性特點,奠定了奧希替尼一線標準治療地位。

不僅如此,FLAURA中國佇列研究

[12]

中,奧希替尼組的PFS(17。8個月 vs 9。8個月)及OS(33。1個月 vs 25。7個月)獲益與意向治療(ITT)人群一致,該佇列研究為奧希替尼一線治療中國EGFR突變晚期NSCLC患者增添了有力的支援證據。目前,奧希替尼已獲得國內外權威指南一致推薦

[13-15]

,成為EGFR突變晚期NSCLC一線優選方案。

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圖3。 FLAURA中國佇列PFS及OS獲益

AENEAS

[16]

研究中,阿美替尼的中位PFS相比第一代EGFR-TKI有顯著優勢,但是OS尚未成熟。

儘管還沒有頭對頭比較研究,但是透過現有研究資料分析,FLAURA研究中奧希替尼的資料成熟度為25%時,OS的HR=0。63,P=0。007,由於允許對照組進展後交叉使用奧希替尼,隨著OS成熟度的升高,OS獲益會被稀釋,最終奧希替尼中位OS的HR=0。80,P=0。046,仍具統計學差異。而AENEAS研究中阿美替尼的資料成熟度為29%時,OS的HR=0。82,P=0。28,最終的OS能否獲益有待研究結果的公佈才能揭曉。且AENEAS研究中攜帶L858R突變患者的比例(34。6%)低於既往研究中國晚期EGFR突變的NSCLC患者(45。4%-49%)

[12,17]

,並不能真正代表中國人群。此外,在安全性方面,AENEAS研究中CK升高以及發生率相對較高的肝功能損傷非常值得關注。

總的來說,奧希替尼一線治療是目前唯一*OS顯著獲益的EGFR-TKI,突破了既往EGFR突變NSCLC一線治療史上無OS獲益的困境,具有重要的里程碑意義。

專家簡介

EGFR-TKI OS獲益之路 | 循證成就標準

楊振華 教授

醫學博士,主任醫師,副教授,碩士生導師

南京市第一醫院呼吸與危重症學科 副主任

江蘇省醫師協會呼吸分會肺癌學組成員

中國老年學和老年醫學學會精準醫療分會委員

江蘇省免疫學會轉化醫學專業委員會委員

專注於胸部腫瘤、肺部結節的診斷與治療

承擔或參與國家自然基金、江蘇省、南京市級課題多項

發表SCI引用論著及國家級核心期刊20餘篇

專家簡介

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高雯 副教授

江蘇省人民醫院 腫瘤科

副主任醫師、碩士生導師

江蘇省“十三五科教強衛工程” 醫學重點人才

江蘇省第五期“333高層次人才”

江蘇省六大人才高峰

南京醫科大學優秀中青年學科(學術帶頭人)

江蘇省醫學會腫瘤學分會青年委員會 副主任委員

中國臨床腫瘤學會(CSCO)中青年專家委員會 委員(肺癌學組)

江蘇省免疫學會青年工作委員會 常務委員

江蘇省抗癌協會微創治療青年委員會 委員

江蘇省免疫學會區域和移植委員會 委員

江蘇省免疫學會轉化醫學專業委員會腫瘤診療多學科協作組 委員

中國臨床腫瘤學會(CSCO)翻譯小組 成員

國際肺癌研究學會IASLC 會員

美國M。D。 Anderson癌症中心訪問學者。

審批編號

CN-86674

過期日期

2022-4-30

*材料由阿斯利康提供,僅供醫療衛生專業人士參考

參考文獻:

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*此文僅用於向醫學人士提供科學資訊,不代表本平臺觀點

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