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據既往研究統計,大約22%的肺癌患者被診斷時已經是III期,而Ⅲ期非小細胞肺癌
(NSCLC)
是一種異質性極強
(T1-T2N2、T3N1-2、T4N0-N3)
的疾病,大多數患者已經失去了切除機會。雖然臨床醫生的治療目標是治癒,但令人唏噓的是大多數患者都無法避免復發,長期生存率低是擺在所有臨床醫生和患者面前的現實問題。
新輔助/輔助治療應運而生,有研究結果顯示:新輔助化療可使Ⅲ期NSCLC患者總生存
(OS)
、無復發生存
(RFS)
和至遠處轉移的時間絕對生存期改善約5%
[1]
,輔助化療可使OS和無病生存期
(DFS)
、5年內絕對生存率改善約5%
[2]
,但為患者創造更好的生存不會“止步於此”。
2021世界肺癌大會
(WCLC)
上,來自The Huntsman Cancer Institute at the University of Utah的Sonam Puri教授詳解了Ⅲ期NSCLC新輔助/輔助治療手段,醫學界腫瘤頻道特此整理,以饗讀者。
免疫治療篇
■ NADIM研究
NADIM研究是一項開放標籤、多中心、單臂、II期臨床研究,該研究納入組織病理學或細胞病理學確認的、未經治療且潛在可手術切除、不攜帶EGFR或ALK基因突變的IIIA期NSCLC患者。入組患者接受納武利尤單抗
(固定劑量360mg)
聯合紫杉醇
(200mg/
m
2
)
及卡鉑
(AUC=5)
治療。接受三週期治療後,手術在最後一個週期治療結束後42-49天內進行。接受手術治療後3-8周,患者接受納武利尤單抗術後維持治療,上限為1年。主要研究終點為24個月的無進展生存
(PFS)
率。
研究結果顯示:所有的患者均為R0切除,12個月PFS率為95。7%,18個月PFS率為87%,24個月的PFS率為77。1%,從安全性來看,全組Ⅲ級及以上不良反應發生率為30%
[3]
。
■
SAK16/14研究是一項Ⅱ期臨床試驗,納入了未經治療、潛在可切除的IIIA期NSCLC患者,入組患者接受順鉑100 mg/
m
2
+多西他賽85 mg/
m
2
治療後,再接受固定劑量750mg的度伐利尤單抗治療,隨即接受手術,手術後接受為期一年的度伐利尤單抗輔助治療。研究結果顯示:一年無事件生存率
(EFS)
為73%,88%的患者發生Ⅲ級及以上不良反應
[4]
。
■
該開放標籤、多中心、單臂、Ⅱ期研究納入了年齡≥18歲、IB-IIIA期可切除的NSCLC、ECOG評分為0-1的患者。入組患者在第1天接受靜脈注射阿替利珠單抗
(1200 mg)
和卡鉑
(AUC 5;5 mg/mL/min)
,第1、8、15天接受白蛋白-紫杉醇
(100 mg/
m
2
)
進行新輔助治療,每21天為1個週期。
■
29例
(97%)
患者進行手術,26例
(87%)
患者成功進行R0切除術。57%
(17/30)
患者達到主要病理學緩解
(MPR)
,33%
(10/20)
的患者實現病理完全緩解
(pCR)
[5]
。
除此之外,CheckMate-816、IMpower010等研究也對免疫治療在新輔助/輔助治療中的價值進行了不斷探索。與此同時,隨著研究者對肺癌分子分型的不斷探索和認知,迴圈腫瘤DNA
(ctDNA)
等生物標誌物也被應用於試驗作為選擇個體化治療的標準。
■
■
ADAURA研究是一項國際多中心的雙盲、隨機對照III期臨床研究,旨在評估奧希替尼作為輔助治療在IB-IIIB期
(T3N2,AJCC8)
EGFR敏感突變陽性、接受完全切除術後NSCLC患者中的療效和安全性。
結果顯示,在II-IIIB期
(T3N2,AJCC8)
患者中,對比安慰劑組,奧希替尼組的DFS顯著延長,疾病復發或死亡風險降低了83%
(未達到 vs。 19。6個月,HR=0。17,P<0。001)
。在所有人群[IB-IIIB期
(T3N2,AJCC8)
]中也發現了類似的DFS獲益,疾病復發或死亡的風險降低了80%
(未達到 vs。 27。5個月,HR=0。20,P<0。001)
[6]
。
圖1。II-IIIB期(T3N2,AJCC8)患者DFS
圖2。整體人群DFS
目前,美國食品藥品監督管理局
(FDA)
、歐盟以及中國國家藥品監督管理局
(NMPA)
都批准了奧希替尼作為具有EGFR敏感突變的NSCLC成人患者腫瘤切除術後的輔助治療的適應證,在完整手術切除後的EGFR陽性NSCLC患者的輔助治療建立了一個新的標準。
■
奧希替尼新輔助治療的II期臨床研究納入了可手術切除的I-IIIA期EGFR突變NSCLC患者。在接受1-2個週期奧希替尼新輔助治療後,進行手術切除。研究結果顯示:截至目前13例早期EGFR突變的NSCLC患者MPR率為14%,病理緩解率達69%。46%的患者有影像學部分緩解
(PR)
,而治療前檢測到陽性淋巴結的5例患者中有4例實現了淋巴結降期。
■
CTONG1103是一項全國多中心隨機對照研究,對比厄洛替尼和傳統含鉑雙藥作為IIIA-N2期非小細胞肺癌新輔助治療的療效及安全性。研究納入72例既往未接受過治療的IIIA-N2期、透過縱膈鏡檢查/EBUS/PET-CT確認的N2期、EGFR突變陽性、ECOG 0-1、≥18歲、EGFR突變的NSCLC患者。患者按照1:1隨機分組接受厄洛替尼或GC
(吉西他濱+順鉑)
治療。主要終點是客觀緩解率
(ORR)
,次要終點包括病理淋巴結降期率、pCR、無進展生存期PFS、3年和5年OS率、安全性、耐受性。
研究結果顯示:整體人群中,與GC組相比,厄洛替尼顯著延長患者PFS,厄洛替尼 vs。 GC組的PFS分別為21。5個月
(95%CI 16。6-26。4)
vs。 11。4個月
(95%CI 7。1-15。7;HR=0。36;P<0。001)
。但兩組間的OS無顯著差異,厄洛替尼 vs。 GC組的OS分別為42。2個月
(95%CI 29。8-54。6)
vs。 36。9個月
(95%CI 25。6-48。1;HR=0。83;P=0。513)
,且該試驗未達到主要終點ORR
[8]
。
Sonam Puri教授表示,這些新型的治療手段為潛在可切除的Ⅲ期NSCLC患者全新治療策略鋪平了道路,未來的治療模式是傳統放化療與新型免疫、靶向藥物的結合,是根據腫瘤基因分型、PD-L1表達、腫瘤突變負荷
(TMB)
等生物標誌物的進一步分層、個體化治療。
未來治療方向包括:獲得快速圍手術期腫瘤組織分子檢測;對於pCR或MPR的評估,需要標準化病理學評估和標本處理等過程;開發和標準化用於識別高危患者的生物生物標誌物;最佳化圍手術期新型療法的治療持續時間;及時識別圍手術期新型療法的治療相關不良事件,避免手術延遲;在獲得監管批准後獲得新療法。
■
[1]Pignon et al。Lung adjuvant cisplatin evaluation:a pooled analysis by the LACE Collaborative Group。J Clin Oncol。2008 Jul 20;26(21):3552-9。
[2]NSCLC Meta analysis Colaborative Group。The Lancet 2014。383(9928);P1561-1571
[3]Provencio et al。ASCO 2018 abstract 8521,Provencio et al。Lancet Oncology 2020
[4]Rothschild et al。ASCO 2020,Rothschild et al JCO 2021
[5]Shu et al。Lancet oncology 2020
[6]Yi-Long Wu et al。Osimertinib as adjuvant therapy in patients(pts)with stage IB–IIIA EGFR mutation positive(EGFRm)NSCLC after complete tumor resection,NEJM 2020。
[7]Zhong W,et al。JCO 2019
*此文僅用於向醫學人士提供科學資訊,不代表本平臺觀點